李文華，王冬松，李東野，羅圓媛，徐通達(dá)，朱 紅，張延斌

目前對比劑在臨床的應(yīng)用日益廣泛，對比劑腎病 (CIN)的發(fā)病率呈上升趨勢。有研究發(fā)現(xiàn)CIN已成為院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第3位原因［1］，僅次于腎臟灌注不足和腎毒性藥物。CIN不僅延長了患者住院時(shí)間，加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且增加了遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。他汀類藥物的使用對對比劑引起的腎損害有一定的預(yù)防作用。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，探討大劑量阿托伐他汀治療對CIN發(fā)生的預(yù)防效果，同時(shí)聯(lián)合檢測超敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)，探討炎癥反應(yīng)在CIN發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年3月—2011年9月在我院心血管內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈造影術(shù) (CAG)和 (或)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) (PCI)的住院患者180例，其中男114例 (63.3%)，女66例 (36.7%);年齡45～81歲，平均 (61.5±11.2)歲。病例排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎功能異常者、術(shù)前2周和研究期間使用腎毒性藥物者、嚴(yán)重心力衰竭者，腫瘤患者、碘對比劑過敏者。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后48 h內(nèi)血肌酐 (Scr)水平較術(shù)前升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或較基礎(chǔ)值升高25%，并排除急性心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、急性心肌梗死等其他影響腎功能的因素［2］。

1.3 方法 將患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為80 mg大劑量他汀組 (強(qiáng)化他汀組，n=90)及20 mg常規(guī)劑量他汀組 (常規(guī)劑量組，n=90)，分別于術(shù)前2～3 d口服阿托伐他汀 (立普妥)80 mg/晚或20 mg/晚，術(shù)中均使用低滲非離子型對比劑 (碘海醇)。兩組患者分別于術(shù)前24 h內(nèi)和術(shù)后12 h、24 h、48 h測定血Scr、尿素氮 (BUN)、hs－CRP，術(shù)前1 d和術(shù)后12 h、24 h、48 h留取尿液標(biāo)本檢測胱抑素C(Cys C)。腎功能指標(biāo)于采血后即在本院生化室以O(shè)LYMPUS AU2700自動(dòng)生化儀進(jìn)行測定，hs－CRP在本院實(shí)驗(yàn)室采用ELISA方法檢測。尿液標(biāo)本以3 000 r/min，4℃離心20 min，取上清液2 ml用2個(gè)EP管分裝，置于－80℃冰箱中冰凍保存。所有樣本均于研究結(jié)束時(shí)統(tǒng)一以ELISA方法檢測尿Cys C水平。

腎小球?yàn)V過率估測值 (eGFR)采用適合中國人的改良MDRD 公式［3］進(jìn)行計(jì)算:eGFR(ml·min－1·1.73－2) =175×SCr(mg/dl)－1.154×年齡－0.203× (0.79女性)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用 (±s)表示，均行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn);組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床情況比較 兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、吸煙率、體質(zhì)指數(shù)，高血壓、高脂血癥、糖尿病病史發(fā)生率，手術(shù)時(shí)間、碘海醇用量、血紅蛋白 (Hb)、空腹血糖 (FBG)、eGFR及用藥率間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients between two groups

2.2 兩組PCI術(shù)前后Scr、eGFR、hs－CRP及尿Cys C變化常規(guī)劑量組治療前和治療后各時(shí)間Scr、eGFR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。常規(guī)劑量組治療前和治療后各時(shí)間點(diǎn)hs－CRP、尿Cys C水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F總=8.13，P＜0.05);且術(shù)后12 h、24 h及48 h時(shí)的hs－CRP、尿Cys C水平均較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

強(qiáng)化他汀組治療前和治療后各時(shí)間點(diǎn)Scr、eGFR、hs－CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療前和治療后各時(shí)間點(diǎn)尿Cys C水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F總=14.75，P＜0.05);且術(shù)后12 h、24 h時(shí)尿Cys C水平較術(shù)前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，術(shù)后48 h與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

兩組各時(shí)間點(diǎn)Scr和eGFR水平間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);常規(guī)劑量他汀組術(shù)后12 h、24 h、48 h時(shí)hs－CRP水平高于同期強(qiáng)化他汀組，術(shù)后12 h、24 h尿Cys C高于同期強(qiáng)化他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，術(shù)后48 h尿Cys C水平與強(qiáng)化他汀組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

表2 兩組PCI術(shù)前后腎功能、eGFR、hs－CRP、尿Cys C比較 (±s)Table 2 Comparison of the level of Scr，eGFR，hs－CRP and urinary CysC before and after PCI between two groups

表2 兩組PCI術(shù)前后腎功能、eGFR、hs－CRP、尿Cys C比較 (±s)Table 2 Comparison of the level of Scr，eGFR，hs－CRP and urinary CysC before and after PCI between two groups

注:與術(shù)前比較，*P＜0.05;與強(qiáng)化他汀組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05;eGFR=腎小球?yàn)V過率估測值;hs－CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，尿Cys C=尿胱抑素C

例數(shù) Scr(μmol/L)術(shù)前 術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h 48 h常規(guī)劑量組 90 71±18 71±17 77±18 74±18 95±23 95±25 90±24 92±23 7±3 9±3＊△ 11±4＊△ 10±4＊△ 59±21 195±45＊△252±77＊△ 116±38 eGFR(ml·min－1·1.73 m －2)術(shù)前 術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h hs－CRP(mg/L)術(shù)前 術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h尿Cys C(μg/L)術(shù)前 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后*強(qiáng)化他汀組 90 73±17 74±17 76±17 75±17 93±22 91±22 89±22 90±21 7±4 7±3 7±4 7±4 62±23 125±38* 198±68* 90±35 F 值F總=0.92，F(xiàn)組間 =1.46，F(xiàn)時(shí)間=1.39 F總 =0.94，F(xiàn)組間=2.42，F(xiàn)時(shí)間=1.85 F總 =7.54，F(xiàn)組間 =8.36，F(xiàn)時(shí)間＜0.05=8.02 F總 =18.72，F(xiàn)組間=21.82，F(xiàn)時(shí)間 =20.71 P值 ＞0.05 ＞0.05 P＜0.05 P

2.3 兩組CIN發(fā)生率比較 PCI術(shù)后強(qiáng)化他汀組2例(2.2%)發(fā)生CIN，常規(guī)劑量他汀組10例 (11.1%)，兩組CIN發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=4.38 P＜0.05)。

3 討論

目前CIN的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能的機(jī)制主要為:腎血流動(dòng)力學(xué)改變，腎髓質(zhì)缺血，直接腎小管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)、氧自由基激活等。注射對比劑使血管舒縮因子的比例失衡［4］，腎血管持續(xù)性收縮造成腎臟血流重新分配，腎髓質(zhì)缺血，降低氧供。對比劑可引起腎皮質(zhì)內(nèi)層的近曲小管上皮細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞空泡樣變性和胞質(zhì)溶酶體改變?yōu)樘卣鞯闹苯蛹?xì)胞毒性效應(yīng)［5－6］。對比劑也可引起氧自由基生成增多和清除減少，引起氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，造成腎小管損害［7－10］。另外也可能與對比劑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有一定的關(guān)系［9］。

關(guān)于CIN的預(yù)防目前公認(rèn)的為水化療法。而他汀類藥物對CIN的預(yù)防價(jià)值是近年的研究熱點(diǎn)。他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還有重要的獨(dú)立于調(diào)脂的多重作用，表現(xiàn)為:抗細(xì)胞增殖、抗炎癥、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)腎臟循環(huán)等作用。他汀類藥物預(yù)防CIN的可能機(jī)制為:(1)他汀類藥物可抑制炎癥反應(yīng)、抑制促炎癥因子的釋放，減輕對腎小管細(xì)胞的毒性作用。本研究中，兩組術(shù)后12 h、24 h時(shí)Cys C水平均較術(shù)前升高，說明對比劑對腎功能有損害作用，強(qiáng)化他汀組術(shù)后12 h、24 h、48 h時(shí)Cys C及hs－CRP水平較常規(guī)劑量組明顯減低，且CIN發(fā)生率更低，與陳光鈴等［11］、Jia等［12］研究相似，提示 CIN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低可能與炎癥因子的降低有關(guān)。(2)他汀類藥物可減少內(nèi)皮素的合成，改善腎臟血流灌注不足和局部缺血，從而保護(hù)腎功能。(3)他汀類藥物能增加一氧化氮 (NO)的合成，減少氧自由基，改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)腎功能的恢復(fù);NO還可舒張腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，降低腎臟血管阻力，使腎小球?yàn)V過率增加。

CRP是一種能與肺炎球菌莢膜C多糖反應(yīng)的急性反應(yīng)蛋白，而經(jīng)超敏檢測技術(shù)檢測到的＜10 mg/L的CRP稱為hs－CRP。hs－CRP是反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)非常敏感的非特異性指標(biāo)，其主要作用是調(diào)理感染、激活補(bǔ)體、參與細(xì)胞凋亡。汪斌等［13］研究表明:冠狀動(dòng)脈造影診治中患者體內(nèi) hs－CRP水平的升高與CIN的發(fā)生有相關(guān)性。蘇津自等［14］的研究顯示術(shù)前hs－CRP水平升高是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Patti等［15］的研究表明PCI前預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物可以減少術(shù)后CIN及心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，常規(guī)劑量組PCI術(shù)后12 h、24 h、48 h hs－CRP較術(shù)前升高，強(qiáng)化他汀組較術(shù)前無明顯升高，說明阿托伐他汀具有減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)腎功能的作用。提示，他汀類藥物對hs－CRP的調(diào)節(jié)具有劑量相關(guān)性。血清Scr、eGFR是傳統(tǒng)的衡量腎小球功能的指標(biāo)，但對腎功能的變化不敏感。有研究表明，Cys C是早期反應(yīng)腎功能損害的標(biāo)志物。本研究兩組患者術(shù)后12 h、24 h時(shí)尿Cys C水平較術(shù)前升高，說明術(shù)后12 h、24 h時(shí)尿Cys C水平的變化能早期反應(yīng)對比劑誘發(fā)的腎功能變化。

綜上所述，相對于常規(guī)劑量阿托伐他汀的使用，大劑量阿托伐他汀能有效預(yù)防CIN的發(fā)生。大劑量阿托伐他汀減輕炎癥的作用要優(yōu)于小劑量阿托伐他汀，PCI術(shù)后hs－CRP的升高可能與對比劑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)系。

本研究尚存在一定的局限性，樣本數(shù)量較小，不能完全除外入選患者混雜因素的影響。阿托伐他汀對CIN的防治作用及進(jìn)一步的療效仍需大樣本多中心研究進(jìn)一步明確。

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