王曠靖，宋漢明

肝性腦病 (hepatic encephalopathy，HE)是由各種急慢性肝功能衰竭或門體分流引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的一系列中樞神經(jīng)精神異常和功能失調(diào)綜合征，以神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)［1］。HE是肝硬化最常見的并發(fā)癥和死亡原因之一，肝硬化并發(fā)HE患者預(yù)后極差、死亡率高［2］。肝硬化HE發(fā)病機制復雜，目前尚未完全闡明，相關(guān)假說有氨中毒學說、錳中毒學說、氨基酸失衡學說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說、γ-氨基丁酸/苯二氮卓復合受體學說等。隨著研究的深入，各假說間傾于融合，其中高血氨癥是各假說的共同通路，多因素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同毒性可能在HE的發(fā)病機制中起重要作用［3］。L-鳥氨酸-L-門冬氨酸 (L-ornithine-L-aspartate，LOLA)是一種促進血氨代謝的藥物，目前已廣泛應(yīng)用于各類急慢性肝病引發(fā)的血氨升高及HE的治療。本研究采用Meta分析方法，全面收集有關(guān)LOLA治療肝硬化HE的臨床試驗研究，評價其療效和安全性，以期為臨床實踐提供可靠的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 (1)公開發(fā)表的LOLA治療肝硬化HE的臨床隨機對照試驗;(2)納入的患者均為肝硬化且符合HE診斷標準者;(3)干預(yù)措施:LOLA組使用LOLA，對照組使用安慰劑或空白對照;(4)Jadad評分≥3分的高質(zhì)量研究。

1.1.2 排除標準 (1)文獻綜述; (2)重復發(fā)表的文獻;(3)非臨床隨機對照試驗;(4)LOLA與其他藥物療效比較的臨床隨機對照試驗;(5)Jadad評分≤2分的低質(zhì)量研究。

1.2 檢索策略 采用計算機檢索 MEDLINE、PubMed、EMBase、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫 (維普)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫;中文檢索詞為:L-鳥氨酸-L-門冬氨酸、肝硬化、肝性腦病、隨機對照試驗;英文檢索詞為:L-ornithine-L-aspartate，hepatic cirrhosis，hepatic encephalopathy，randomized controlled trial。檢索關(guān)于LOLA治療肝硬化HE的臨床隨機對照試驗，截止時間為2012-03-31。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 建立文獻登記表和信息采集表，內(nèi)容包括研究設(shè)計者、年份、受試者例數(shù)、臨床用藥、療程、評價指標、不良反應(yīng)等。由兩名評價員獨立檢索文獻全文并提取資料，按統(tǒng)一規(guī)范的評價方法獨立評價，意見不一致時雙方通過討論協(xié)商解決。

1.3.2 質(zhì)量評價 采用Jadad評分量表對納入的研究質(zhì)量進行評價［4］: (1)作者敘述為隨機法; (2)隨機方法正確或(和)采用分配隱藏;(3)雙盲; (4)描述盲法，指出對照和研究干預(yù)的不可辨別性;(5)全程隨訪并描述失訪例數(shù)及退出理由。每項1分，共計5分，總分0～2分為低質(zhì)量研究，總分3～5分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 3.4軟件進行Meta分析。采用I2檢驗對納入研究的臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性進行檢驗，以P≥0.05表示研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;以P＜0.05表示研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。處理效應(yīng)量為數(shù)值變量資料時，采用加權(quán)均數(shù)差值 (WMD)進行比較;處理效應(yīng)量為二分類變量時，采用相對危險度 (RR)進行比較。兩者均采用95%CI表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價 通過計算機檢索共檢出相關(guān)文獻566篇，閱讀標題、摘要后，排除不合格文獻495篇，進一步閱讀全文，剔除不符合標準的文獻，最終納入6篇文獻［5-10］，共包括512例肝硬化HE患者。納入研究的主要結(jié)局指標有:(1)疾病臨床緩解率;(2)血氨值;(3)縮短數(shù)字連接試驗A(NCT-A)反應(yīng)時間;(4)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 (見表1)。納入研究的Jadad評分為3～5分，均為高質(zhì)量臨床隨機對照研究 (見表2)，得出的結(jié)論可信度好，臨床參考價值較高。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價Table 2 Jadad quality score of the included RCTs for Meta-analysis

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 兩組肝硬化HE臨床緩解率比較 肝硬化HE臨床緩解是指HE患者經(jīng)治療后臨床癥狀West-Haven分級至少降低1個等級。共5項研究進行了HE臨床緩解率的比較，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=75.6%，P=0.003)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，LOLA肝硬化HE臨床緩解率高于 對照組 〔RR=1.49，95%CI(1.10，2.01)，P=0.010，見圖1〕。

圖1 LOLA組與對照組肝硬化HE臨床緩解率比較Figure 1 Comparison of clinical improvement of HE between LOLA group and control group

表1 納入研究的一般特征Table 1 General characteristics of the included RCTs for Meta-analysis

2.2.2 亞組分析

2.2.2.1 兩組輕微肝性腦病 (MHE)臨床緩解率比較 MHE臨床緩解是指MHE患者經(jīng)治療后其智力試驗和 (或)電生理檢測恢復正常。共4項研究進行了MHE臨床緩解率的比較，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0，P=0.64)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，LOLA組MHE臨床緩解率高于對 照組 〔RR=2.25，95%CI(1.33，3.82)，P=0.003，見圖2〕。

圖2 LOLA組與對照組MHE臨床緩解率比較Figure 2 Comparison of clinical improvement of MHE between LOLA group and control group

2.2.2.2 兩組顯性肝性腦病 (OHE) 臨床緩解率比較 OHE臨床緩解是指OHE患者經(jīng)治療后臨床癥狀West-Haven分級至少降低1個等級。共4項研究進行了OHE臨床緩解率的比較，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=67.7%，P=0.03)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，LOLA組OHE臨床緩解率高于對照組 〔RR=1.31，95%CI(1.15，1.50)，P ＜0.0001，見圖3〕。

圖3 LOLA組與對照組OHE臨床緩解率比較Figure 3 Comparison of clinical improvement of OHE between LOLA group and control group

2.2.3 兩組血氨值比較 共4項研究進行了血氨值的比較，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=32.0%，P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，LOLA組血氨值下降程度大于對照組〔WMD=-10.22，95%CI(-13.70，-6.75)，P ＜0.00001，見圖4〕。

2.2.4 兩組 NCT-A反應(yīng)時間比較 共2項研究進行了NCT-A反應(yīng)時間的比較，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=3.6%，P=0.31)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，LOLA組NCT-A反應(yīng)時間短于對照組〔WMD=-10.34，95%CI(-14.87， -5.80)，P ＜ 0.00001，見圖5〕。

2.2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 共5項研究提及LOLA藥物不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。其中2項研究兩組均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其他3項研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=60.5%，P=0.08)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，LOLA組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(13.0%) 低于對照組 (10.6%) 〔RR=1.22，95%CI(0.69，2.17)，P=0.49，見圖6〕。

圖4 LOLA組與對照組血氨值比較Figure 4 Comparison of serum ammonia between LOLA group and control group

圖5 LOLA組與對照組NCT-A反應(yīng)時間比較Figure 5 Comparison of NCT-A between LOLA group and control group

圖6 LOLA組與對照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較Figure 6 Comparison of nonspecific adverse events between LOLA group and control group

3 討論

1998年世界消化病大會 (WCOG)制定了《HE的定義、命名、診斷及定量》，根據(jù)HE病因不同分為急性肝功能衰竭、嚴重的門體分流、慢性肝病/肝硬化相關(guān)的HE，分別對應(yīng):A型、B型、C型3種不同類型HE［11］。我國慢性病毒性肝病發(fā)病率高，肝硬化患者數(shù)量與日俱增，因此肝硬化HE較為常見［1］。肝硬化HE突出的臨床特點為慢性、反復發(fā)作性，多數(shù)患者有明顯誘因，同時伴隨原發(fā)疾病的惡化，患者常經(jīng)歷行為失常、昏迷直至死亡的漸進過程。HE是一組連續(xù)病征，根據(jù)臨床癥狀的有無分為MHE和OHE。MHE既往被稱為亞臨床型HE，指無明顯臨床表現(xiàn)，只能通過特異性神經(jīng)精神測試或電生理檢測才可作出診斷;OHE指有臨床癥狀的HE［12］。HE根據(jù)臨床癥狀的輕重程度分為0～4期，各期可重疊或相互轉(zhuǎn)化［1］;按照國外的West-Haven分級可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級［11］。大多數(shù)學者認為MHE可以歸為HE 0期，肝硬化MHE發(fā)展為OHE的風險較大，且早期MHE的治療效果優(yōu)于進入昏迷期的OHE［13］。HE臨床表現(xiàn)多樣，可隱匿起病、預(yù)后差、病死率高，嚴重影響患者生活質(zhì)量，社會負擔及危害極大。

由于HE發(fā)病機制仍不明確，目前HE的治療尚未獲得根本性突破，及早識別并糾正其誘因是防治HE最基本的治療策略［14］。目前臨床治療HE的理論基礎(chǔ)大多建立在“氨中毒學說”上:促進氨代謝、改善氨基酸平衡、拮抗假性神經(jīng)遞質(zhì)、減少腸道內(nèi)氨及其他有害物質(zhì)的生成和吸收;主要藥物有LOLA、乳果糖、谷氨酸鹽、精氨酸、支鏈氨基酸、氟馬西尼、利福昔明、益生菌制劑等［1，15］。由于HE發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)的復雜性、異質(zhì)性及特殊性，使得各類藥物的臨床療效不確切，且相對應(yīng)的高質(zhì)量臨床隨機對照試驗研究也面臨一定的困難。

LOLA在體內(nèi)裂解為L-鳥氨酸和L-門冬氨酸。鳥氨酸作為必需底物直接參加尿素循環(huán)，同時鳥氨酸是尿素合成過程的關(guān)鍵酶，可增加氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和氨基甲酰磷酸合成酶的活性，使鳥氨酸與氨結(jié)合，加速尿素合成，促進體內(nèi)血氨代謝。門冬氨酸作為底物生成谷氨酸和草酰乙酸，谷氨酸進一步轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺和谷胱甘肽，后者具有抗氧化和解毒功能;草酰乙酸參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)，增加肝細胞能量的生成，加速其自我修復和再生過程，達到保護肝細胞目的。

本研究全面檢索LOLA治療肝硬化HE的臨床隨機對照試驗，共納入6個高質(zhì)量臨床隨機對照試驗進行Meta分析，結(jié)果顯示:與對照組相比，LOLA可以明顯降低肝硬化HE患者的血氨水平，縮短NCT-A反應(yīng)時間，進而提高HE臨床緩解率，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低。亞組分析發(fā)現(xiàn)，LOLA不僅能提高OHE臨床緩解率，且對MHE也有顯著的療效?？勺鳛榕R床早期防治MHE的一種新選擇，具有一定實際指導意義。但這一點與Jiang等［16］報道結(jié)果不一致，其Meta分析結(jié)果示:LOLA不能有效改善MHE臨床緩解率。分析原因可能為本研究共納入6個高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗且樣本量明顯增加(Jiang等只納入2個RCT)，獲得的循證醫(yī)學證據(jù)更為客觀、科學。

Meta分析是對多個同類研究結(jié)果進行量化、合并、分析的統(tǒng)計學研究過程，以擴大樣本量，增加統(tǒng)計功效，對有爭議、相互矛盾的研究結(jié)果得出一個更為客觀、全面、可靠的循證醫(yī)學結(jié)論［17］。本研究所納入的臨床隨機對照研究質(zhì)量較高，結(jié)果可信度較強，但仍有一些局限性，如納入研究量及樣本量較少、文獻原始數(shù)據(jù)資料收集不完整、各研究藥物治療方案不盡相同、藥物療效評價指標、臨床緩解定義及標準不統(tǒng)一、存在發(fā)表性偏倚等，且僅限于中文和英文文獻，其他語言未能納入，不能較為全面地反映地區(qū)和 (或)種族差異。期待更多的多中心、大樣本、隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究進一步探討LOLA治療肝硬化HE的療效與安全性。

1 邢卉春.肝性腦病診斷治療專家共識［J］.中國肝臟病雜志 (電子版)，2009，1(2):46-55.

2 Patel D，McPhail MJ，Cobbold JF.Hepatic encephalopathy ［J］.Br J Hosp Med(Lond)，2012，73(2):79-85.

3 段志軍，張嗚.肝性腦病發(fā)病機制研究新進展［J］.中華內(nèi)科雜志，2011，5(50):441-443.

4 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary? ［J］.Control Clin Trials，1996，17(1):1-12.

5 Kircheis G，Nilius R，Held C，et al.Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy:results of a placebo-controlled，double-blind study［J］.Hepatology，1997，25(6):1351-1360.

6 Stauch S，Kircheis G，Adler G，et al.Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy:results of a placebocontrolled double-blind study ［J］.J Hepatol，1998，28(5):856-864.

7 Ahmad I，Khan AA，Alam A，et al.L-ornithine-L-aspartate infusion efficacy in hepatic encephalopathy［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2008，18(11):684-687.

8 Schmid M，Peck-Radosavljevic M，Konig F，et al.A doubleblind，randomized，placebo-controlled trial of intravenous L-ornithine-L-aspartate on postural control in patients with cirrhosis ［J］.Liver Int，2010，30(4):574-582.

9 Abid S，Jafri W，Mumtaz K，et al.Efficacy of L-ornithine-L-aspartate as an adjuvant therapy in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2011，21(11):666-671.

10 Mittal VV，Sharma BC，Sharma P，et al.A randomized controlled trial comparing lactulose，probiotics，and L-ornithine-L-aspartate in treatment of minimal hepatic encephalopathy［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(8):725-732.

11 Ferenci P，Lockwood A，Mullen K，et al.Hepatic encephalopathydefinition，nomenclature，diagnosis，and quantification:final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology，Vienna，1998 ［J］.Hepatology，2002，35(3):716-721.

12 姜浩，謝青.肝性腦病臨床診治的進展［J］.臨床肝膽病雜志，2011，27(10):1027-1031.

13 Bajaj JS，Wade JB，Sanyal AJ.Spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis:implications for the assessment of hepatic encephalopathy［J］.Hepatology，2009，50(6):2014-2021.

14 Wright G，Chattree A，Jalan R.Management of hepatic encephalopathy［J］.Int J Hepatol［Epub 2011 Sep 21］.

15 Phongsamran PV，Kim JW，Cupo Abbott J，et al.Pharmacotherapy for hepatic encephalopathy ［J］.Drugs，2010，70(9):1131-1148.

16 Jiang Q，Jiang XH，Zheng MH，et al.L-Ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy:a meta-analysis ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2009，24(1):9-14.

17 劉家紅，鄭顯蘭，郭蓉，等.健康教育路徑對住院糖尿病患者療效影響的Meta分析［J］.中國全科醫(yī)學，2011，14(2):431.