程 君,芮耀誠(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,上海 200433)
程 君(1986-),女,碩士研究生.Tel:15921847826,E-mail:chengjun7826@163.com.
芮耀誠.Tel:(021)81871273,E-mail:ruiyc@smmu.edu.cn.
真核延長因子eEF1A功能研究進(jìn)展
程 君,芮耀誠
(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,上海 200433)
真核延長因子(eEFs)是一類在蛋白質(zhì)合成過程中發(fā)揮肽鏈延伸作用的重要分子,在真核生物體內(nèi)它有eEF1和eEF2兩個亞型。其中在肽鏈延伸過程中起主要作用的eEF1A 是eEF1的一個亞型,它不但能促進(jìn)氨?;?tRNA(aa-tRNA)與核糖體的A位點(diǎn)結(jié)合,發(fā)揮肽鏈延伸功能;而且近年來大量的研究表明它在細(xì)胞凋亡、腫瘤的發(fā)生、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)方面均發(fā)揮了重要作用,而且這些作用與它在蛋白合成中的功能無關(guān);這表明eEF1A是一個多功能蛋白,能夠成為一個潛在的疾病防治的靶點(diǎn)。本文就國內(nèi)外近幾年來有關(guān)eEF1A的研究做一綜述,介紹真核延長因子eEF1A功能研究的進(jìn)展。
真核延長因子eEF1A;蛋白合成;細(xì)胞凋亡;腫瘤;心血管系統(tǒng)
蛋白質(zhì)的翻譯是一個非常復(fù)雜的過程,需要多種因子的參與才能完成,主要可分為起始、延長、中止3個階段,其中真核延長因子(eukaryotic elongation factors,eEFs)在延長過程中發(fā)揮了重要作用。eEFs是真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成翻譯過程中的一類重要蛋白質(zhì),在細(xì)胞內(nèi)廣泛存在。真核生物體內(nèi),eEFs主要有兩種類型:eEF1與eEF2。eEF1負(fù)責(zé)將氨?;?tRNA轉(zhuǎn)運(yùn)到核糖體上,eEF2主要催化延長的肽鏈在核糖體上的轉(zhuǎn)位。eEF1有eEF1A和eEF1B兩個亞型,eEF1A是一個GTP結(jié)合蛋白,能促進(jìn)氨酰基-tRNA與核糖體的A位點(diǎn)結(jié)合,發(fā)揮促進(jìn)肽鏈延伸的作用。eEF1B是一種核苷酸交換因子,催化eEF1A-GDP轉(zhuǎn)換為eEF1A-GTP的活性形式,恢復(fù)eEF1A轉(zhuǎn)運(yùn)酰基-tRNA的活性。
eEF1A是一個多功能蛋白,除了在蛋白翻譯延長過程中發(fā)揮重要作用外,近年來有關(guān)eEF1A的其它非經(jīng)典作用成為了人們研究的熱點(diǎn)。大量的研究表明,它與細(xì)胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、心血管系統(tǒng)及腫瘤的發(fā)生發(fā)展等一系列生理病理過程均有密切關(guān)系[1]。下面就eEF1A蛋白的特點(diǎn)及其功能做一綜述。
eEF1A是真核生物體內(nèi)除肌動蛋白之外含量第二多的蛋白,占總蛋白量的1%~3%,且具有高度保守性。不同生物的eEF1A序列相似,其生物學(xué)功能也非常相似[2]。在細(xì)菌體內(nèi)它又稱為EF-Tu。eEF1A含有三個空間構(gòu)象和功能都不同的結(jié)構(gòu)域:domain I,II,III,其中Domain I與GTP結(jié)合,Domain II與?;?tRNA結(jié)合,domainII 和domain III還共同參與和細(xì)胞內(nèi)的肌動蛋白的結(jié)合[3]。
eEF1A由一個多基因家族編碼,在不同的物種中,可編碼eEF1A的基因數(shù)目也不同。在大腸桿菌中,它有2個編碼基因;在水稻中,則有4個編碼基因;在玉米中它有10~15個的編碼基因[4]。在人類eEF1A有2個不同的異構(gòu)體:eEF1A1和eEF1A2,分別由在6號和20號染色體上的不同基因編碼。二者在氨基酸組成上有92%的相似性,在蛋白延長中的功能也相似[5]。但是在生物體生長發(fā)育的不同階段,這兩種亞型的表達(dá)卻存在較大的差異。eEF1A1在胚胎發(fā)育過程中,表達(dá)很廣泛,但在新生的肌肉組織中表達(dá)下調(diào)。出生后21 d的小鼠肌肉組織中,則檢測不到eEF1A1的表達(dá),eEF1A2完全取代了eEF1A1的表達(dá)。研究表明,在胚胎時期的小鼠神經(jīng)元中, eEF1A1呈高水平表達(dá)并隨著發(fā)育而不斷下降,小鼠出生1周后,它的表達(dá)明顯下降,出生后26 d則停止表達(dá)。相反,eEF1A2只在骨骼肌、心臟和神經(jīng)元中表達(dá),其他組織中沒有表達(dá)。在發(fā)育后期,神經(jīng)元、心臟、骨骼肌系統(tǒng)中,eEF1A1逐漸轉(zhuǎn)換為eEF1A2的表達(dá)形式[6]。但這兩種基因表達(dá)的組織特異性有何生理意義尚不清楚。有研究證實,eEF1A2的表達(dá)可能與組織的終末分化有關(guān)聯(lián)[7]。
2.1eEF1A與蛋白合成 在蛋白質(zhì)合成的延伸階段,eEF1A 首先與GTP結(jié)合被激活,并進(jìn)一步與氨酰基-tRNA結(jié)合,形成三元復(fù)合物。在核糖體上,eEF1A-GTP-tRNA上攜帶的反密碼子與核糖體A位點(diǎn)上的mRNA的密碼子互補(bǔ)配對,并促進(jìn)氨?;?tRNA結(jié)合到A位點(diǎn),此過程引發(fā)核糖體水解GTP,eEF1A-GDP復(fù)合物從核糖體解離。在核苷酸交換因子eEF1B的作用下,eEF1A-GDP轉(zhuǎn)換為eEF1A-GTP的活性形式,繼續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)氨?;?tRNA參與肽鏈的延伸[8]。核糖體P位點(diǎn)的多肽在肽酰轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)移至A位氨?;?tRNA的氨基酸上,形成新的肽鍵;多肽-tRNA在A位點(diǎn),脫?;蟮膖RNA在P位點(diǎn)。延長后的多肽-tRNA從A位點(diǎn)到P位點(diǎn)由eEF2催化。eEF2與eEF1A一樣,也是一個GTP結(jié)合蛋白;GTP水解后,復(fù)合物eEF2離開核糖體,一個延伸周期結(jié)束并開始新的周期[9],其延伸過程見圖1。
圖1 eEF1參與蛋白質(zhì)合成的肽鏈延伸過程
2.2eEF1A與細(xì)胞凋亡 eEF1A能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,研究發(fā)現(xiàn):在體外培養(yǎng)的微管實驗中,eEF1A1有促進(jìn)凋亡的作用,而eEF1A2則有抗凋亡的活性,這表明這兩種異構(gòu)體在發(fā)揮蛋白翻譯功能之外的方面還具有互補(bǔ)的功能[10]。Borradaile等[11]研究eEF1A1在脂毒性引起的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。在對棕櫚酸誘導(dǎo)的凋亡有抵抗作用的倉鼠體內(nèi),分離出一種功能失調(diào)的eEF1A1,這種eEF1A1在其堿基相關(guān)部位有堿基突變,而且用其上下游引物擴(kuò)增全長,產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳不能顯示條帶。該研究已經(jīng)證實了在大鼠心肌細(xì)胞中eEF1A1參與棕櫚酸引起的高脂質(zhì)模型中細(xì)胞凋亡過程;用eEF1A1的siRNA干擾其表達(dá)之后能夠抑制棕櫚酸對心肌細(xì)胞引起的脂毒性,這些都表明eEF1A1在細(xì)胞對脂質(zhì)堆積引發(fā)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了正向調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)棕櫚酸是通過引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的。在野生型的倉鼠和大鼠心肌細(xì)胞中,棕櫚酸誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),也伴隨著eEF1A1表達(dá)的增加。在過氧化氫誘導(dǎo)的凋亡的大鼠心肌細(xì)胞中,eEF1A的表達(dá)持續(xù)升高;eEF1A1表達(dá)的降低能抑制過氧化氫和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡作用,在此類凋亡過程中,eEF1A1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡與蛋白合成無關(guān),因為細(xì)胞eEF1A1表達(dá)水平的改變并不伴隨著蛋白合成的量發(fā)生變化。有研究表明[12],eEF1A1是通過與細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白微絲結(jié)合,破壞了細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)從而促使細(xì)胞凋亡。此外,也有研究表明:在生長因子缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中,eEF1A有抗凋亡作用,但它不能抑制紫外輻射等誘導(dǎo)的核損傷介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 。
最近研究還發(fā)現(xiàn),eEF1A參與由TNF-α刺激等引起的單核巨噬細(xì)胞的凋亡。干擾素誘導(dǎo)蛋白(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats-1,IFIT-1)是一個在病毒感染細(xì)胞時產(chǎn)生的蛋白,它能抑制病毒的增殖。研究發(fā)現(xiàn),在LPS、IL-1、TNF-a等非病毒性因素刺激時,IFIT-1的表達(dá)也升高,該研究還發(fā)現(xiàn)TNF-α 刺激的單核巨噬細(xì)胞中eEF1A1的表達(dá)升高,體外pull-down試驗、體內(nèi)激光共聚焦和免疫共沉淀試驗均證實了IFIT-1是通過與eEF1A相互作用,發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用[13]。
2.3eEF1A與腫瘤 eEF1A1與前列腺腫瘤、肝臟腫瘤的發(fā)生等均有關(guān)系。前列腺腫瘤誘導(dǎo)基因1(The prostate tumor-inducing gene 1,PTI-1)是一類在前列腺腫瘤細(xì)胞中表達(dá)而在正常細(xì)胞中缺失的基因。研究表明它是eEF1A1基因的一個剪切體。它的全長基因中有1494bp與人類eEF1A有97.7%的相似性。PTI-1編碼一個含有398個氨基酸的蛋白,與eEF1A1序列相比:它缺少了前面的67個氨基酸,在N端新增了3個氨基酸,含有6個點(diǎn)突變。在PTI-1過表達(dá)的細(xì)胞中,用Western blot的方法也能檢測到eEF1A1的表達(dá)。這些表明eEF1A1可能在前列腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起作用[14]。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn),在HepG2和Hep3B腫瘤細(xì)胞中,骨橋蛋白(osteopontin,OPN)是一種能夠增加細(xì)胞遷移和浸潤,誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)炎性因子和血管生成的磷酸化蛋白。eEF1A1能與OPN的5′-非翻譯區(qū)(UTR)相互作用而影響OPN-mRNA的半衰期,進(jìn)而影響OPN-mRNA的穩(wěn)定性,這種作用是肌動蛋白(actin)依賴性的,而且在HepG2和Hep3B腫瘤細(xì)胞中作用的結(jié)果是相反的。這提示我們eEF1A在參與腫瘤的過程中有可能是通過與細(xì)胞骨架的結(jié)合力發(fā)生改變而調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移狀態(tài)。
近年來,eEF1A2被證實了是一個癌基因,有研究顯示它在大部分的卵巢癌和2/3的乳腺癌組織中過度表達(dá),在正常組織中則很難檢測到它的表達(dá),而且在上述腫瘤中eEF1A2在mRNA水平上表達(dá)也較正常組織明顯升高。當(dāng)正常卵巢細(xì)胞轉(zhuǎn)染表達(dá)了eEF1A2之后,這些細(xì)胞具有腫瘤細(xì)胞的特性,且易生長成為腫瘤細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)eEF1A2促進(jìn)腫瘤發(fā)生可能與它能夠抑制細(xì)胞凋亡及細(xì)胞骨架重塑有關(guān)[16,17]。
2.4eEF1A與心血管系統(tǒng) 近年來,已有研究發(fā)現(xiàn)eEF1A在心血管系統(tǒng)中有參與。NO是心血管系統(tǒng)中一種重要的調(diào)節(jié)因子。人血管內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial NO synthase,eNOS)能催化L-精氨酸氧化生成NO,eNOS活性的異常與心血管系統(tǒng)的疾病的發(fā)生密切相關(guān)[18]。Yan等[19]人首次發(fā)現(xiàn)TNF-α可通過與eEF1A1相互作用,調(diào)節(jié)eNOS的mRNA的穩(wěn)定性從而發(fā)揮其下調(diào)eNOS表達(dá)的作用。長久以來,研究已證實TNF-α能夠抑制eNOS的表達(dá),而且是通過降低其mRNA的穩(wěn)定性來實現(xiàn)的。其中eNOS的mRNA的3′-非翻譯區(qū)(3′-UTR)在轉(zhuǎn)錄后mRNA的穩(wěn)定性方面發(fā)揮了重要作用。eEF1A1與eNOS mRNA的3′-UTR作用后,能縮短其半衰期從而降低其穩(wěn)定性。該實驗還證實了過表達(dá)eEF1A1能夠顯著降低eNOS的表達(dá)水平;相反,eEF1A1表達(dá)被抑制之后,TNF-α誘導(dǎo)的降低eNOS表達(dá)水平被顯著抑制。這些試驗都說明了eEF1A1在eNOS的表達(dá)水平方面發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。
TNF-α通過eEF1A1下調(diào)eNOS mRNA穩(wěn)定性而抑制eNOS的表達(dá),能引起血管功能異常,從而引發(fā)動脈粥樣硬化、糖尿病、心力衰竭等重大心血管疾病[20,21]。這也提示我們eEF1A1在心血管系統(tǒng)中可能具有重要的調(diào)節(jié)作用,為我們在心腦血管疾病的防治中提出了新的靶點(diǎn)和思路。
2.5eEF1A與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架 研究表明eEF1A能夠與Rho-相關(guān)激酶、Rho-GTPase激活蛋白、磷脂酶C、鞘氨醇激酶等在信號調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用的酶作用,并改變其酶活性;或者改變eEF1A與細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白、微管的結(jié)合與聚集能力,進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)力纖維、粘附斑等細(xì)胞內(nèi)骨架的形成,細(xì)胞的聚集,鈣調(diào)素介導(dǎo)的細(xì)胞間的粘附;從而在細(xì)胞骨架和細(xì)胞形態(tài)方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[22,23]。最近有文章報道,eEF1A在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有參與。帕金森病是一種常見的神經(jīng)元退行性疾病。其中富亮氨酸重復(fù)序列激酶(leucine-rich repeat kinase2,LRRK2) 基因突變引起的激酶活性異常是引起遺傳性帕金森疾病的最常見原因。該試驗通過免疫共沉淀的方法發(fā)現(xiàn)了LRRK2編碼的蛋白能與eEF1A相互作用,這種作用的結(jié)果導(dǎo)致LRRK2激酶活性降低,eEF1A介導(dǎo)的微管聚集活性也受到抑制,由此引起細(xì)胞骨架微管和eEF1A在神經(jīng)元內(nèi)的lewy小體內(nèi)聚集,可能引起帕金森病的病理過程[24]。
eEF1A還參與細(xì)胞內(nèi)其它重要生理過程。研究證實它與蛋白折疊有關(guān),細(xì)胞內(nèi)新合成的肽鏈從核糖體上解離之后,需要在分子伴侶的作用下經(jīng)過正確的折疊并采取一定的空間構(gòu)象才能被運(yùn)輸?shù)狡渥饔貌课话l(fā)揮作用。對于那些不能正確折疊的肽鏈,eEF1A能與其結(jié)合并促進(jìn)其正確折疊,可以看出eEF1A在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面有重要作用[25]。eEF1A還與RNA共同參與了對熱休克過程中起重要作用的熱休克轉(zhuǎn)錄因子-1(HSF-1)的調(diào)節(jié)[26]。
綜上所述,eEF1A是一個表達(dá)非常豐富,在細(xì)胞中功能非常復(fù)雜的蛋白。目前對eEF1A1的研究已比較廣泛深入,但對于其異構(gòu)體eEF1A2的研究還有待繼續(xù)深入。大量的蛋白質(zhì)組學(xué)研究已表明,eEF1A能與細(xì)胞內(nèi)許多分子相互作用,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)重要生理過程和機(jī)制。這表明eEF1A可能是一個參與細(xì)胞調(diào)節(jié)的重要的中間分子。進(jìn)一步研究其功能,將可以深入了解它在一些心血管系統(tǒng)疾病、脂質(zhì)堆積等代謝性疾病、腫瘤及細(xì)胞骨架重構(gòu)方面發(fā)揮的作用,為這些疾病的防治提出新的思路。
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AdvanceinfunctionoftheeukaryoticelongationfactoreEF1A
CHENG Jun, RUI Yao-cheng
( Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Eukaryotic elongation factors(eEFs)was a kind of important molecules that assist in elongating the polypeptide chain in the protein biosynthesis of the organisms. It had two subtypes in eukaryotic organism:eEF1 and eEF2. One subtype of eEF1:eEF1A played the main functions in elongating the peptide chain, which carried the aminoacyl-tRNA (aa-tRNA)on the A site of the ribosome,and many studies indicated that eEF1A played another roles range from cell apoptosis,tumorigenesis,signal transduction to the regulation of the cardiovascular system, and these functions were not related to the protein synthesis. All of this demonstrated eEF1A was a multifunction protein,which could be a potential target of the disease prevention and cure. The advance in function of the eukaryotic elongation factor eEF1A in recently years were introduced in this article.
eukaryotic elongation factor eEF1A;protein biosynthesis;cell apoptosis;tumor;cardiovascular system
R591.2
A
1006-0111(2012)02-0089-04
10.3969/j.issn.1006-0111.2012.02.003
2011-07-14
[修回日期]2011-12-05