何志高，鮑思蔚，翟曉波(上海市東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200120)

·藥物利用研究·

“浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)先人才培訓(xùn)項(xiàng)目”(PWRd2007-12)資助.

何志高(1965-)，男，博士，副教授，主任藥師.Tel：(021)61569835,E-mail:zhigaohe@hotmail.com.

吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

何志高，鮑思蔚，翟曉波
(上海市東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200120)

目的利用Meta分析評(píng)價(jià)吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性與安全性。方法檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)和CHKD數(shù)據(jù)庫(kù)，納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，用專(zhuān)用軟件Review Manager Version4.2.2進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果共有7個(gè)英文期刊文獻(xiàn)研究1 561例患者，10個(gè)中文期刊文獻(xiàn)研究864例患者納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。英文期刊文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示吉西他濱+順鉑方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案在總緩解率上無(wú)區(qū)別，在一年生存率上吉西他濱+順鉑方案方案優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案，中文期刊文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示兩套方案在總緩解率和一年生存率上均無(wú)顯著性差異。關(guān)于毒性反應(yīng)方面的報(bào)道，中英文期刊文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果一致，吉西他濱+順鉑方案中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案，血小板減少發(fā)生率高于長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案，惡心嘔吐發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論中英文期刊文獻(xiàn)在評(píng)價(jià)吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性上有區(qū)別。應(yīng)重視提高中文期刊隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，同時(shí)在晚期非小細(xì)胞肺癌治療過(guò)程中，應(yīng)結(jié)合患者具體情況，選擇對(duì)患者生活質(zhì)量影響較小的方案。

晚期非小細(xì)胞肺癌；化學(xué)治療；吉西他濱；長(zhǎng)春瑞濱；順鉑；Meta分析

越來(lái)越多的資料表明，世界上惡性腫瘤死亡率僅次于心腦血管疾病，而在我國(guó)腫瘤患者以每年200萬(wàn)人的速度遞增，其中肺癌已經(jīng)成為我國(guó)發(fā)病率最高的腫瘤。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%以上。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)和放療機(jī)會(huì)的中晚期(局部進(jìn)展期stage ⅢB和/或轉(zhuǎn)移性stage Ⅳ )NSCLC的患者，化療是標(biāo)準(zhǔn)的方案[1]。以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案一直是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)方案，Meta分析顯示以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療與最佳支持治療相比能夠延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量[2]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，抗腫瘤藥物的新藥不斷出現(xiàn)，在經(jīng)歷了第一代、第二代含鉑藥物治療方案后，以吉西他濱(GEM)、長(zhǎng)春瑞濱(VNR)、紫杉醇和多西他賽為代表的第三代化療方案在晚期NSCLC中顯示了較好的療效。其中“GEM+順鉑(DDP)”與‘VNR+DDP“為較常用的兩套化療方案，本研究分別對(duì)中英文期刊文獻(xiàn)報(bào)道的“GEM + DDP”方案與“VNR + DDP”方案治療晚期NSCLC的總緩解率、一年生存率和毒性反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，在比較中英文期刊Meta分析結(jié)果的同時(shí)，也為臨床合理選擇抗腫瘤藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 觀察對(duì)象 ①年齡≥18歲；②經(jīng)病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)局部進(jìn)展期(stage Ⅲ B)和/或轉(zhuǎn)移性(stage Ⅳ)非小細(xì)胞肺癌患者；③最少3個(gè)月的預(yù)期壽命；④未接受過(guò)化療的患者；⑤ECOG≤2或Karnofsky≥60；⑥無(wú)其他不可控制的疾病。

1.1.2研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.3干預(yù)措施 GEM+DDP方案(GP)與VNR+DDP方案(NP)比較。

1.1.4 結(jié)局測(cè)量指標(biāo) ①總緩解率：總緩解率=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)；②一年生存率；③毒性反應(yīng)(按照WHO毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，取3～4級(jí)毒性反應(yīng)為測(cè)量指標(biāo))。

1.2檢索策略 英文期刊文獻(xiàn)以PubMed為檢索對(duì)象，限制檢索時(shí)間為1995年1月1日～2011年12月31日，標(biāo)題為cancer，文章類(lèi)型為randomized controlled trials(RCT)。英文檢索詞為：advanced non-small cell lung，chemotherapy，gemcitabine，vinorelbine，cisplatin。中文期刊文獻(xiàn)以中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館(CNKI)為檢索對(duì)象，限制檢索時(shí)間為1995年1月1日～2011年12月31日，中文檢索詞為晚期非小細(xì)胞肺癌，化療，吉西他濱，長(zhǎng)春瑞濱，順鉑。

1.3數(shù)據(jù)提取 兩位研究者獨(dú)立閱讀，如遇分歧通過(guò)討論或求助同行專(zhuān)家決定是否納入研究。每篇納入文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)：第一作者，出版年份，質(zhì)量評(píng)分，研究分期，研究對(duì)象的一般情況，各組病人的基線(xiàn)可比性，化療方案，總緩解率，一年生存率，毒性反應(yīng)(3～4級(jí))。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量根據(jù)JUNI文獻(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)量表[3]進(jìn)行評(píng)價(jià)：①研究的隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏、方法是否正確(分配隱藏是一種通過(guò)隱藏分配病人進(jìn)入干預(yù)組的分配序列的分配方法，以避免選擇性偏倚的出現(xiàn)。分配隱藏可避免研究者有意或無(wú)意地影響受試者被分配入某干預(yù)組。)③是否采用盲法；④有無(wú)失訪(fǎng)或退出，如有失訪(fǎng)或退出，是否采用ITT(intention to treat)分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)來(lái)分析總緩解率、一年生存率以及毒性反應(yīng)，所有統(tǒng)計(jì)均使用專(zhuān)用軟件Review Manager version 4.2.2完成。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 最初共篩選出英文期刊文獻(xiàn)35篇文獻(xiàn)，剔除聯(lián)合放療評(píng)價(jià)3篇，GEM與VNR聯(lián)合用藥11篇，GEM與VNR分別聯(lián)合DDP以外其他用藥9篇，基因擴(kuò)增、免疫學(xué)、組織學(xué)3篇，重復(fù)發(fā)表2篇，最后入選7篇。

中文期刊文獻(xiàn)初步篩選60篇，剔除非隨機(jī)對(duì)照研究4篇，聯(lián)合放療評(píng)價(jià)1篇，GEM與VNR聯(lián)合用藥15篇，GEM與VNR分別聯(lián)合DDP以外其他用藥或未聯(lián)合DDP11篇，客觀指標(biāo)不全9篇，薈萃分析1篇，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)1篇，非初始治療8篇，最后納入10篇。

2.2納入文獻(xiàn)特征 納入研究的7篇英文期刊文獻(xiàn)發(fā)表年份均為2000年以后，發(fā)表國(guó)家或地區(qū)分別為中國(guó)臺(tái)灣[4]、意大利[5～9]和日本[10]，化療方案為GEM+DDP方案與VNR+DDP方案。其中Ⅲ期RCT試驗(yàn)5個(gè)[5,6,8～10]，Ⅱ期RCT試驗(yàn)1個(gè)[7]，1篇未說(shuō)明研究分期[4]。7個(gè)RCT試驗(yàn)均非雙盲試驗(yàn)，但都提到了隨機(jī)對(duì)照原則，未提及分配隱藏方法，對(duì)失訪(fǎng)和中途退出病例均有報(bào)道。

納入研究的10篇中文期刊文獻(xiàn)均提到隨機(jī)分組，其中1個(gè)研究為投幣法(簡(jiǎn)單隨機(jī))[11]，1個(gè)研究為隨機(jī)數(shù)字表法[18]，1個(gè)研究為隨機(jī)信封法[19]，1個(gè)研究為隨機(jī)開(kāi)放入組[16]。所有研究均未提及分配隱藏方法和是否盲法，有3個(gè)研究提到失訪(fǎng)和中途退出病例[12，13，15]，但未進(jìn)行ITT分析。

2.3統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 對(duì)總緩解率、一年生存率和毒副作用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚(P>0.05)，在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)均采用固定效應(yīng)模型分析。

2.3.1總緩解率 7篇英文期刊文獻(xiàn)和10篇中文期刊文獻(xiàn)均報(bào)道了緩解率， Meta分析結(jié)果均顯示：GEM+DDP方案與VNR+DDP方案在緩解率上無(wú)區(qū)別，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 0.90，95% CI(0.78，1.04)，RR 1.05，95% CI(0.90，1.22)]，見(jiàn)圖1、圖2。

2.3.2一年生存率 7篇英文期刊文獻(xiàn)均報(bào)道了一年生存率， Meta分析結(jié)果顯示：GEM+DDP方案在一年生存率上優(yōu)于VNR+DDP方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 1.15，95% CI(1.02,1.31)]，見(jiàn)圖3。

有7篇中文期刊文獻(xiàn)[12～17,19]報(bào)道了一年生存率，Meta分析結(jié)果顯示：GEM+DDP方案與VNR+DDP方案在一年生存率上無(wú)區(qū)別，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 0.95，95% CI(10.76，1.18)]，見(jiàn)圖4。

圖1 吉西他濱+順鉑方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案總緩解率的Meta分析(英文期刊文獻(xiàn))

圖2 吉西他濱+順鉑方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案總緩解率的Meta分析(中文期刊文獻(xiàn))

圖3 吉西他濱+順鉑方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案一年生存率的Meta分析(英文期刊文獻(xiàn))

圖4 吉西他濱+順鉑方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案一年生存率的Meta分析(中文期刊文獻(xiàn))

2.3.3毒副作用 7篇英文期刊文獻(xiàn)納入中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的比較，6篇文獻(xiàn)[4～7,9,10]觀察有惡心嘔吐的比較，Meta分析結(jié)果顯示：GEM+DDP方案中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于VNR+DDP方案[RR 0.65，95% CI(0.59，0.73)]，血小板減少的發(fā)生率高于VNR+DDP方案[RR 4.96，95% CI(1.84，13.36)]，惡心嘔吐差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 0.85，95% CI(0.52，1.38)]，見(jiàn)圖5。

圖5 吉西他濱+順鉑方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案毒副作用的Meta分析(英文期刊文獻(xiàn))

有8篇中文期刊文獻(xiàn)[11,14～20]納入白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐的比較，Meta分析結(jié)果顯示：GEM+DDP方案白細(xì)胞減少發(fā)生率低于VNR+DDP方案[RR 0.58，95% CI(0.45，0.75)]，血小板減少的發(fā)生率高于VNR+DDP方案[RR 2.93，95% CI(1.09，7.87)]，惡心嘔吐差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 0.75，95% CI(0.50，1.12)]，見(jiàn)圖6。

3 討論

Meta分析是對(duì)具有相同研究目的的多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、定量統(tǒng)計(jì)學(xué)綜合分析與綜合評(píng)價(jià)的一種分析方法，是循證醫(yī)學(xué)的重要組成部分。近年來(lái)，Meta分析方法更是在高血壓藥物[21]、抗菌藥物[22]以及腫瘤循證醫(yī)學(xué)[23]中得到廣泛應(yīng)用。

GEM與VNR分別于1996年和1995年在美國(guó)FDA獲準(zhǔn)上市，兩者作為聯(lián)合鉑類(lèi)的第三代藥物已成為目前晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案。本研究結(jié)果顯示英文期刊文獻(xiàn)報(bào)道與中文期刊文獻(xiàn)報(bào)道GEM+DDP方案和VNR+DDP方案在總緩解率上的比較無(wú)區(qū)別。在一年生存率上英文期刊文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示GEM+DDP方案優(yōu)于VNR+DDP方案，而中文期刊文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果無(wú)差異，這可能與中文期刊文獻(xiàn)納入研究的病例數(shù)相對(duì)英文期刊文獻(xiàn)較少的原因有關(guān)。在毒副作用方面，中英文期刊文獻(xiàn)報(bào)道均以中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐等不良反應(yīng)為主。從Meta分析的結(jié)果來(lái)看，兩組化療方案在血液學(xué)毒性方面的特點(diǎn)分別為GEM+DDP方案白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少較輕，血小板抑制作用相對(duì)明顯，而VNR+DDP方案在血小板減少方面優(yōu)于GEM+DDP方案，但白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少較GEM+DDP方案明顯。非血液學(xué)毒性方面，惡心嘔吐反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而腹瀉、靜脈炎、疲勞、脫發(fā)、肝腎功能毒性等不良反應(yīng)報(bào)道均不充分，故未納入本次研究。

圖6 吉西他濱+順鉑方案與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案毒副作用的Meta分析(中文期刊文獻(xiàn))

本文在一定程度上存在局限性：①分別評(píng)價(jià)了收集在PubMed和CHKD數(shù)據(jù)庫(kù)上的中英文文獻(xiàn)，可能會(huì)存在分布上的偏倚；②納入研究的中英文期刊文獻(xiàn)，質(zhì)量高低不等，中文期刊文獻(xiàn)納入研究的樣本量相對(duì)較少，無(wú)多中心、大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)，另外所有中英文研究均未提及分配隱藏及盲法，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能。中文期刊文獻(xiàn)有3篇提到了隨訪(fǎng)，但僅1篇研究有描述失訪(fǎng)和退出人數(shù)及原因，可能會(huì)導(dǎo)致失訪(fǎng)偏倚；③部分測(cè)量指標(biāo)結(jié)果如血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)報(bào)道不充分，有些未納入研究，對(duì)Meta分析結(jié)果可能產(chǎn)生影響；④各RCT試驗(yàn)化療方案和給藥劑量、強(qiáng)度的不同，也對(duì)本研究的結(jié)果有一定影響。

綜上所述，中文期刊文獻(xiàn)報(bào)道“GEM+DDP”與“VNR+DDP”這兩套方案在治療晚期非小細(xì)胞肺癌有效性方面兩者均未顯示出治療優(yōu)勢(shì)，英文期刊文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示“GEM+DDP”方案僅在一年生存率上優(yōu)于“VNR+DDP”方案，在總緩解率的比較上兩套方案無(wú)差異，而在毒性反應(yīng)方面又各有利弊。故在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中還是應(yīng)該結(jié)合患者的情況，考慮患者的年齡，身體狀況，對(duì)毒副作用的耐受性，并結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，選用對(duì)患者生活質(zhì)量影響較小的化療方案。而在今后的隨機(jī)對(duì)照研究中，尤其是中文期刊發(fā)表的研究需嚴(yán)格采用隨機(jī)分配方法及隨機(jī)分配隱藏，以保證組間更好的可比性，減少偏倚的產(chǎn)生，提高隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量。同時(shí)研究者應(yīng)更加重視視察和報(bào)導(dǎo)毒性反應(yīng)，記錄詳細(xì)數(shù)據(jù)。在治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，對(duì)于緩解率和生存率無(wú)區(qū)別的情況，應(yīng)選擇毒性反應(yīng)較小的化療方案，以提高晚期癌癥患者的生存質(zhì)量。

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Meta-analysisofgemcitabineversusvinorelbinecombinedwithcisplatinintreatmentofadvancednon-smallcelllungcancer

HE Zhi-gao, BAO Si-wei, ZHAI Xiao-bo
(Department of pharmacy, Shanghai east hospital, Shanghai 200120，China)

ObjectiveTo compare and evaluate the effectiveness and security of gemcitabine versus vinorelbine combined with cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer by Meta-analysis.MethodsPubMed database and CHKD database were searched, included in randomized controlled trials. Special software Review Manager Version 4.2.2 was used to systematic reviews.ResultsSeven studies of English journals involving 1 561 patients and ten studies of Chinese journals involving 864 patients were included. There was no difference in the overall response from gemcitabine versus vinorelbine in combination with cisplatin by Meta-analysis of English and Chinese journals. But the project of gemcitabine+cisplatin was superior to vinorelbine+cisplatin in 1-year survival rate of English journals and there was no difference in 1-year survival rate by Meta-analysis of Chinese journals. Both English and Chinese journals showed the same reports of toxicity. The incidence rate of neutropenia was higher in vinorelbine+cisplatin, and the thrombocytopenia was higher in gemcitabine + cisplatin, nausea and vomiting and nervous system response were no significant difference between two groups.ConclusionsThe effectiveness of gemcitabine versus vinorelbine combined with cisplatin of advanced non-small cell lung cancer was different. Improving the quality of RCT in Chinese journals was very important.

advanced non-small cell lung cancer; chemotherapy; gemcitabine; vinorelbine; cisplatin; Meta-znalysis

F407.7

A

1006-0111(2012)02-0131-06

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.02.015

2012-02-13

[修回日期]2012-03-01