周文興，呂國良，劉 馨

(遼寧醫(yī)學(xué)院 附屬第一醫(yī)院 傳染科，遼寧 錦州 121001)

我國2006年乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，1～59歲一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率已降至7.18%［1］。但由于人口基數(shù)大，保守推算，我國慢性乙型肝炎患者也接近2000萬例［2］。而由乙型肝炎病毒(HBV)導(dǎo)致的肝硬化患者仍占據(jù)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)肝病科室的主要住院群體。乙型肝炎后肝硬化進(jìn)入失代償期后會(huì)出現(xiàn)多種危及生命的并發(fā)癥，內(nèi)科綜合治療效果不佳，病死率高。目前認(rèn)為HBV持續(xù)復(fù)制可使肝臟炎癥反應(yīng)、纖維化持續(xù)存在，是慢乙肝進(jìn)展至肝硬化的主要決定因素，抑制病毒復(fù)制有助于控制炎癥活動(dòng)，甚至延緩肝纖維化的進(jìn)展，從而改善患者生存質(zhì)量［3］。本研究旨在觀測核苷類抗病毒藥物拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清學(xué)及病毒學(xué)變化，為臨床失代償期乙型肝炎肝硬化的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全部病例均為本院2008年6月至2010年12月間收治的失代償期乙型肝炎后肝硬化患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)有肝功能明顯異常，腹水和食管靜脈曲張等并發(fā)癥，符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期肝硬化診斷;(2)HBV DNA定量＞105拷貝/mL，HBsAg陽性、HBeAg或 HBeAb陽性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)感染人類免疫缺陷病毒或甲、丙、戊等其它肝炎病毒者;(2)合并有自身免疫性或膽汁淤積性肝病或酒精性肝病者;(3)已確診的患有嚴(yán)重心、腎疾病，高血壓、糖尿病、惡性腫瘤等重大疾病者。

本研究共入選患者120例，其中男98例，女22例，年齡38～62歲，平均(46±14)歲，乙肝病程8～30年，平均(18±7)年。Child-Puch評(píng)分為(9.9±2.4)分，其中B級(jí)44例，C級(jí)76例。HBeAg陽性65例，HBeAg陰性55例?；颊唠S機(jī)分為A、B、C三組，基本情況見表1。各組患者的年齡、性別、Child-Pugh評(píng)分等指標(biāo)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

表1 三組患者基本信息

1.2 治療方法

所有患者根據(jù)病情在治療過程中同時(shí)給予降酶、護(hù)肝、利膽等內(nèi)科綜合治療。在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，A組加用LAM(葛蘭素史克公司)100mg/d，B組加用ADV(葛蘭素史克公司)10mg/d，C組加用ETV(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5mg/d治療，觀察期1年。

1.3 觀察指標(biāo)

分別留取所有患者治療前以及治療后第3，6，9，12個(gè)月時(shí)的血清標(biāo)本，送本院臨床檢驗(yàn)中心檢測肝、腎功能等生化指標(biāo)、乙肝兩對半、HBV DNA定量等相關(guān)指標(biāo)。其中HBV DNA定量分析由熒光定量逆轉(zhuǎn)錄一聚合酶鏈反應(yīng)法完成，檢測下限為5×102拷貝/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

各組患者治療過程中相關(guān)指標(biāo)及病毒血清學(xué)變化結(jié)果見表2。三組患者治療后ALT水平、Child-Pugh評(píng)分均較治療前有不同程度的下降。各組HBV DNA載量在第3，6，9和12個(gè)月后均有大幅度下降，與治療前相比，差異顯著(P＜0.05)。三組之間比較，ETV的抗乙肝病毒效果優(yōu)于LAM和ADV(P＜0.05)。在治療 9，12個(gè)月后ETV組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率即明顯高于LAM和ADV組(P＜0.05)。

表2 三組核苷類似物藥物的抗病毒療效比較

2.2 不良反應(yīng)

三組患者經(jīng)過一年的核苷類似物抗病毒治療，均未見血磷升高、腎功能異常等相關(guān)不良事件發(fā)生。

3 討論

核苷類抗病毒藥物在體內(nèi)經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)變成為三磷酸核苷類似物后，通過靶向抑制HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而發(fā)揮抗乙肝病毒作用。由于具有服用方便，毒性相對低、能迅速有效地抑制病毒DNA合成的特點(diǎn)，目前已經(jīng)逐漸成為臨床抗乙肝病毒的首選藥品。失代償期乙肝后肝硬化患者是乙肝感染者中的特殊群體，目前認(rèn)為，失代償期肝硬化患者只要HBV DNA載量高于檢測下限就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療［4］。但由于干擾素治療可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)肝炎發(fā)作或病情加重等不良反應(yīng)，出于安全性考慮，一般不建議此類患者采用干擾素抗病毒治療。因此，我們對失代償期乙肝后肝硬化患者給予核苷類似物藥物L(fēng)AM、ADV、ETV抗病毒治療，并觀察了一年內(nèi)病毒載量及血清學(xué)的相關(guān)變化。

有報(bào)道ADV聯(lián)合LAM或ADV單用治療對LAM耐藥的HbeAg陰性慢性乙肝患者均有效，但聯(lián)用效果更好［5］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過LAM、ADV、ETV抗病毒治療后，失代償期乙型肝炎后肝硬化患者血清病毒載量均可以在一定程度上得到控制。LAM治療三個(gè)月后，患者病毒載量即可出現(xiàn)明顯下降，但之后的一年內(nèi)病毒載量進(jìn)一步降低的效果不明顯，提示LAM能夠有效抑制HBV的復(fù)制，但是長期應(yīng)用效果不佳，考慮可能與耐藥株的出現(xiàn)有關(guān)。與LAM相比，ADV起效較緩慢，但可以持續(xù)抑制HBV DNA的復(fù)制，我們的研究發(fā)現(xiàn)服用ADV的患者血清病毒載量進(jìn)行性下降，HBeAg陰轉(zhuǎn)率逐步提高。鑒于LAM長期應(yīng)用的耐藥性及ADV起效較慢的特點(diǎn)，有報(bào)道在密切監(jiān)測腎功能的前提下，LAM、ADVL聯(lián)合使用3個(gè)月，而后單用ADV亦取得滿意的抗病毒效果［6］。ETV是FDA于2005年批準(zhǔn)的第三個(gè)抗HBV的核苷類似物類藥物。盡管目前已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)T184G、S202I和M250V的耐藥突變，我們的結(jié)果表明，ETV能夠迅速有效的抑制HBV的復(fù)制，服用3個(gè)月時(shí)病毒載量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率不低于LAM，而12月后HBeAg陰轉(zhuǎn)率(36.4%)則顯著高于LAM(19%)和ADV(22.7%)。

一年并不是肝硬化患者抗病毒的治療終點(diǎn)，目前普遍認(rèn)為失代償期肝硬化患者應(yīng)該長期甚至建議應(yīng)終生服用抗病毒藥物。我們發(fā)現(xiàn)在治療12個(gè)月后拉米夫定組患者病毒載量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率較前幾個(gè)月無顯著改善。考慮該組患者出現(xiàn)耐藥株可能性大，為防止病毒反彈導(dǎo)致患者肝臟衰竭，該組患者中病毒學(xué)應(yīng)答不佳者均改為口服ETV治療。

盡管經(jīng)過十幾年的快速發(fā)展，核苷類似物類藥物已經(jīng)逐步成為臨床抗乙肝病毒藥物的首選。但是由于該類藥物無法徹底清除已經(jīng)存在于細(xì)胞內(nèi)的HBV cccDNA(共價(jià)閉合環(huán)狀DNA)，需要長期服用才能持續(xù)抑制病毒的復(fù)制，一旦停藥后，細(xì)胞內(nèi)的HBV cccDNA又繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制，甚至加重原有的肝臟損傷，導(dǎo)致急性肝衰竭。然而，長期用藥后病毒耐藥突變株又會(huì)不斷涌現(xiàn)。此外，昂貴的費(fèi)用也導(dǎo)致患者服藥的依從性下降?？上驳氖轻t(yī)務(wù)人員已經(jīng)意識(shí)到抗病毒治療的嚴(yán)峻問題，不斷的探索并推出解決方案［7］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，ETV能夠顯著抑制失代償期乙肝后肝硬化患者的病毒復(fù)制，提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率;其效果優(yōu)于LAM和ADV。但長期的抗病毒療效和安全性仍需進(jìn)一步觀察。

［1］Liang X，Bi S，Yang W，etal.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination［J］.Vaccine，2009，27(47):6550-6557.

［2］Lu F M，Zhuang H.Management of hepatitis B in China［J］.Chin Med J，2009，122(1):3-4.

［3］謝 青，桂紅蓮.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的抗病毒治療［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(1):837-838.

［4］慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家委員會(huì).慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2010，4(1):92-101.

［5］郭 華，程時(shí)德.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對拉米夫定耐藥的HbeAg陰性慢性乙肝患者的療效觀察［J］.中國生化藥物雜志，2010，31(6):414-416.

［6］辛建文，蘇 靜，張 鴻，等.聯(lián)合拉米夫定3個(gè)月后單用阿德福韋酯治療乙型肝炎后肝硬化［J］.肝臟，2009，14(1):81-83.

［7］任 紅.現(xiàn)今核苷類似物抗乙型肝炎病毒治療的問題和對策［J］.內(nèi)科理論與實(shí)踐，2009，4(2):89-91.