田春洪， 田 原， 指 導(dǎo)： 張 震

(1.云南省中醫(yī)中藥研究院， 云南 昆明 650223；2.昆明醫(yī)學(xué)院海源學(xué)院， 云南 昆明 650101)

云南省中醫(yī)中藥研究院資深研究員、國(guó)內(nèi)知名的中醫(yī)證候?qū)W家、全國(guó)名老中醫(yī)張震主任醫(yī)師受省艾滋病項(xiàng)目組領(lǐng)導(dǎo)的特別委托，親手精心制定了康愛保生丸與扶正抗毒丸兩個(gè)制劑的具體處方，經(jīng)省衛(wèi)生廳組織有關(guān)專家共同論證同意，省藥監(jiān)局審評(píng)批準(zhǔn)為院內(nèi)制劑用于HIV/AIDS患者之關(guān)懷治療，迄今已6年，累計(jì)治療該病患者已達(dá)4273人，獲得相應(yīng)療效，臨床資料屢有報(bào)導(dǎo)。近來醫(yī)者多人問及該二制劑之處方組方依據(jù)及其功效定位等，因此據(jù)張老日常有關(guān)該二處方設(shè)計(jì)之講述綜合整理成文，供同道參考。

1 依據(jù)實(shí)際調(diào)研和既往經(jīng)驗(yàn)與有關(guān)理論擬定處方

康愛保生丸與扶正抗毒丸之治療對(duì)象是人類疾病譜中新增的病毒性傳染病之一。從中醫(yī)學(xué)的角度看，該病屬于一種散發(fā)性的，可“相互染易”又具有“伏邪晚發(fā)”等特點(diǎn)的“疫病”。其病原體為人類免疫缺陷病毒HIV(Human Immunodeficiency Virus)當(dāng)其侵入人體后，會(huì)經(jīng)歷一段長(zhǎng)短不等的潛伏期，待正式發(fā)病后則稱艾滋病AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)。由于病毒主要攻擊損毀人體內(nèi)最主要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞CD4+淋巴細(xì)胞，致使人體之免疫功能喪失，最終死于各種機(jī)會(huì)感染或腫瘤。然而若能及時(shí)獲得良好的醫(yī)療救治則亦可延年，因此發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，研究應(yīng)對(duì)此病之有效中藥復(fù)方制劑實(shí)屬必要。

張老根據(jù)他上世紀(jì)90年代應(yīng)昆明中藥廠之邀請(qǐng)主持研制中藥復(fù)方“扶正抗衰膏”治療艾滋病相關(guān)綜合征ARC(AIDS-Related Complex)并親手具體制定該膏滋劑處方的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，繼而又對(duì)一些HIV/AIDS現(xiàn)癥患者進(jìn)行了中醫(yī)證候?qū)W的臨床調(diào)研，同時(shí)結(jié)合近十余年來國(guó)內(nèi)外用中藥治療該病的有關(guān)信息，結(jié)合他50多年來治療各種非艾病證患者的具體用藥經(jīng)驗(yàn)，參閱了大量中藥調(diào)節(jié)人體免疫功能與抑制HIV活性的藥效學(xué)篩選資料等。通過直接經(jīng)驗(yàn)與間接經(jīng)驗(yàn)的相互融合，在慎密思考之后、精心制定了上述兩個(gè)制劑的具體處方。

張震研究員首先從祖國(guó)醫(yī)學(xué)關(guān)于人體染受疫毒后體內(nèi)正邪交爭(zhēng)、陰陽失衡、氣血逆亂、邪毒壅遏，最終由正邪之盛衰決定患者之存亡等傳統(tǒng)的宏觀理論與當(dāng)今西醫(yī)學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)等現(xiàn)代微觀理論相互結(jié)合的角度加以思考。認(rèn)為：該病的病理生理變化發(fā)展軌跡是“邪氣”HIV侵入人體后，為了其自身之生存發(fā)展，勢(shì)必通過損毀其所寄居宿主體內(nèi)之靶細(xì)胞而使其病毒顆粒之復(fù)制增殖，這時(shí)作為人體“正氣”的適應(yīng)性免疫機(jī)制則起而與之抗?fàn)?，欲盡力驅(qū)除滯留于體內(nèi)之病毒，于是正邪之間交爭(zhēng)互斗，不斷博弈，持續(xù)較量。當(dāng)二者尚處于勢(shì)均力敵之際，邪毒每日可孵出病毒顆粒約109之巨，而機(jī)體之免疫正氣亦能即時(shí)清除約107-9之毒粒，從而使二者之間大體保持平衡，因此患者便可一如常人而無明顯癥狀。但處于此期之病人若長(zhǎng)期未獲應(yīng)有之醫(yī)療干預(yù)或治療援助，則時(shí)移勢(shì)異，隨著病毒基因之變異而使其毒力增強(qiáng)，人體受創(chuàng)加速；或病毒通過免疫逃逸等途徑而更加猖獗，侵犯更多之細(xì)胞和組織，為其勢(shì)力之?dāng)U張創(chuàng)造條件，于是患者體內(nèi)陰精日耗、元?dú)馑ヮj，形成氣陰兩傷之證等。當(dāng)人體免疫系統(tǒng)中最重要之免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞CD4+T淋巴細(xì)胞耗竭，正氣已衰而邪氣特盛，體內(nèi)氣血陰陽俱損殆盡，瘀血痰濁濕熱火毒等繼發(fā)性內(nèi)生之邪氣彌漫三焦、逆亂氣機(jī)、壅遏臟腑，終至整個(gè)免疫系統(tǒng)崩潰，各種機(jī)會(huì)性感染或腫瘤接踵而至危及患者生命。由于染此疫毒之初期患者幾乎豪無特異性癥狀，其證候殆屬于“潛證”之類，隱晦難覓，故上述處方之設(shè)計(jì)理念及擬方原則遂采用病證結(jié)合而以“病”為主、以“證”為輔的原則，既驅(qū)邪又扶正、攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治而又有緩急輕重之別并有所側(cè)重，俾強(qiáng)化其治療之針對(duì)性。具體遣藥則首選既可抑制病毒而驅(qū)邪、又能維護(hù)免疫功能而扶正，作用雙向之中藥，依君臣佐使之法度有序組方。冀能利用方中多種有效成分與活性部位發(fā)揮多層次、多靶點(diǎn)之整體綜合治療效應(yīng)“雜合以治，各得其所宜”。凡已染毒而尚未發(fā)病者則扶正以抗毒，已發(fā)病者則驅(qū)毒培本以保生。方中諸藥皆有本草學(xué)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代有關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料為依據(jù)。

2 制劑之治療作用與功效目前僅能大體定位

諺云“方以藥成，治賴功效”。多種藥物有序組成的復(fù)方制劑是中醫(yī)內(nèi)治法的高級(jí)形式，而方中每味藥物其所含成分又類似一個(gè)復(fù)方，多種藥物互相配伍經(jīng)水媒煮提，已非諸藥之物理組合或各種成分的疊加，而可能有新的藥理活性成分生成，此類成分多屬于新的復(fù)合物，如配位復(fù)合物、分子絡(luò)合物和化學(xué)動(dòng)力產(chǎn)物及單味藥物成分的衍生物等。當(dāng)這些成分進(jìn)入人體后經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化(Biological Transformation)等環(huán)節(jié)。發(fā)揮多方面的調(diào)節(jié)和治療作用，從而實(shí)現(xiàn)整體層面的緩解病情治療疾病的效應(yīng)。然而能夠不同程度地影響藥效的因素也較多，諸如多種藥物共煎的復(fù)雜環(huán)境、各藥相互間之用量比例、患者機(jī)體當(dāng)時(shí)的病理生理狀況、腸菌群的代謝影響，以及某些成分經(jīng)人體肝藥酶CYP450的分解或縮合方能發(fā)揮作用等等。因此按目前條件要精準(zhǔn)地判定其功效的定位與作用靶點(diǎn)尚難辦到，只能根據(jù)六年來臨床療效觀察所得，大體做出初步的判斷。表明此二制劑能相應(yīng)地緩解患者之臨床癥狀、減少一般感染機(jī)會(huì)、增加體重、改善生存質(zhì)量，且對(duì)于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于350/μl者有較好的免疫維護(hù)作用。

3 有待進(jìn)一步研究和解決的問題

待研究和解決的問題尚多，如能否深入細(xì)致地進(jìn)一步闡明該中醫(yī)藥有效復(fù)方制劑的藥理作用和藥效機(jī)制，只有借助當(dāng)今國(guó)際前沿之分子生物學(xué)理論、技術(shù)與方法、如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)及基因芯片技術(shù)等，從分子層面上進(jìn)行深入研究才可能獲得更清楚的認(rèn)識(shí)。這是由于人類的一切疾病大都與自身的基因有關(guān)，藥物的作用，有的除了直接消滅病原體外，一般更重要的作用多半是通過調(diào)整、修飾或改變?nèi)祟惢虻谋磉_(dá)而發(fā)揮治療功效。中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)是含有多種活性成分可以多途徑、多層次、多靶點(diǎn)地發(fā)揮調(diào)節(jié)治療性能，若使之與基因蛋白聯(lián)系起來，觀測(cè)其對(duì)細(xì)胞基因表達(dá)譜和蛋白表達(dá)譜的影響，則有望從更微觀的層面闡明其治療機(jī)理。而代謝組學(xué)(Metabonomics)等現(xiàn)代研究手段的應(yīng)用也十分必要，因?yàn)檫@是系統(tǒng)研究人體(包括在藥物干預(yù)下)代謝產(chǎn)物變化規(guī)律的有效方法。基因組和蛋白組學(xué)在于揭示人體內(nèi)發(fā)生了變化，而代謝組學(xué)則可以從體液中表達(dá)出具體成分的改變，于是可由另一個(gè)側(cè)面反映出中藥復(fù)方藥效的整體性作用的部分機(jī)制。上述制劑用于該病患者之治療后獲得有關(guān)癥狀的緩解和消失，改善了生存質(zhì)量，使CD4+T淋巴細(xì)胞低下者有所回升，病毒載量未見增高，表明二制劑確有相應(yīng)的療效。但是為何有效？究竟如何取得療效？這就必須了解患者體內(nèi)分子構(gòu)象的改變及代謝產(chǎn)物成分等情況，才能得知該復(fù)方制劑之所以起作用的原因與過程。

上述制劑顯然具有BRM(Biologic response modifers)相似的效應(yīng)，為進(jìn)一步擴(kuò)大其療效之觀測(cè)范圍，或可遵循中醫(yī)學(xué)“治未病”和“先安未受邪之地”等先進(jìn)的治療學(xué)理念，完善臨床試驗(yàn)和流調(diào)設(shè)計(jì)，按我國(guó)GCP的要求對(duì)HIV感染早期的患者采用大樣本RCT等規(guī)范化的臨床試驗(yàn)，看其是否可以因勢(shì)利導(dǎo)地在相當(dāng)程度上延緩和阻斷受染者向ARC或AIDS之發(fā)展。

至于上述制劑的制備工藝也還有優(yōu)化提升的空間，只要設(shè)備條件到位，則可靈活選用更先進(jìn)的提取工藝如半仿生、超聲、旋流、加壓逆流、酶法以及超臨界流體萃取等技術(shù)，通過先進(jìn)的干燥設(shè)備等最終精制成富集有效部位和成分之濃縮滴丸，使此二制劑成為更符合“三小、三效、五方便”且藥理活性強(qiáng)、生物利用度高、作用目標(biāo)清楚、劑量合理、質(zhì)量更可控的更新型、最終形成更有利于臨床治療應(yīng)用的抗HIV/AIDS高效制劑。