王敏 其木格

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，010110)

脂肪細(xì)胞因子與妊娠期高血壓疾病的研究進(jìn)展

王敏 其木格

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，010110)

脂肪細(xì)胞因子；妊娠期高血壓疾?。辉挟a(chǎn)婦

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是以全身小血管痙攣為基本病理生理變化的妊娠期特有疾病。發(fā)病率我國(guó)9.4%～10.4%，國(guó)外7%～12%[1]。本病嚴(yán)重威脅母嬰健康，是產(chǎn)科領(lǐng)域引起孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。其病因復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前有些研究表明[1]可能與以下因素有關(guān)：異常滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮肌層，遺傳易感性，滋養(yǎng)細(xì)胞分化異常及胎盤淺著床，血管內(nèi)皮受損，胰島素抵抗等。子癇前期(preeclampsia，PE)是指妊娠20周后出現(xiàn)的以高血壓、蛋白尿以及水腫等為主要癥狀的一組臨床綜合征[2]，特別于妊娠晚期發(fā)展呈最嚴(yán)重而緊急情況時(shí)，以抽搐及昏迷為特點(diǎn)，在妊娠期高血壓疾病基礎(chǔ)上伴有頭痛、頭暈、眼花、上腹不適、惡心等癥狀，預(yù)示子癇即將發(fā)生的階段。該疾病易并發(fā)心臟病，多出現(xiàn)以左心衰為主的全心衰竭現(xiàn)象，氣急，紫紺，端坐呼吸，大量粉紅色泡沫痰，兩肺濕音等癥狀；腦血管意外如腦出血，腦血栓形成，蛛網(wǎng)膜下腔出血，該并發(fā)癥是子癇前期——子癇死亡第一原因，占42.9%；還可出現(xiàn)腎功能衰竭、胎盤早剝，嚴(yán)重者可出現(xiàn)以溶血、肝酶升高、低血小板綜合征為主要表現(xiàn)的HELLP綜合征。大多數(shù)妊娠期高血壓患者隨妊娠繼續(xù)病情加重，分娩后癥狀隨之減輕并逐漸消失，但與此同時(shí)妊娠期高血壓疾病患者產(chǎn)后患高血壓、心力衰竭、血栓栓塞及2型糖尿病等心血管疾病和代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

脂肪組織不僅是主要的能量?jī)?chǔ)存器官，還是人體最大的內(nèi)分泌器官，除了調(diào)節(jié)脂肪量和養(yǎng)分平衡，還釋放大量的生物活性介質(zhì)調(diào)節(jié)血壓、血脂和糖代謝，同時(shí)還參與炎癥的起始與消退以及動(dòng)脈粥樣硬化的形成。脂肪組織能分泌多種脂肪因子，它們參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化，例如脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、抵抗素、視黃醇結(jié)合蛋白4及最新發(fā)現(xiàn)的趨化素等。這些脂肪因子與代謝綜合征密切相關(guān)，近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)脂肪因子在孕期對(duì)孕婦的脂代謝調(diào)節(jié)、胰島素抵抗及炎癥的形成起著重要作用，它們可能通過(guò)多種生物活性作用參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生與發(fā)展。

1 脂聯(lián)素(adiponectin)

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是脂肪組織基因表達(dá)最豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一，大量存在于血液循環(huán)中。人體內(nèi)的脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，分子量為30 KD。脂聯(lián)素是一種胰島素超敏化激素，其生物活性是以單聚體和三聚體的形式來(lái)表達(dá)，它們可以特異性結(jié)合骨骼肌或肝臟細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)一型或二型脂聯(lián)素受體，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸氧化和糖代謝，明顯加強(qiáng)胰島素的糖原異生作用，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的生成，起到胰島素增敏作用。Ouchi等發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以降低單核細(xì)胞的粘附作用，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。此外，脂聯(lián)素可抑制TNF-α、CRP和IL-6等炎癥介質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用[3-4]，同時(shí)能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮的修復(fù)，通過(guò)免疫組化法發(fā)現(xiàn)在受損的血管壁上可以檢測(cè)出脂聯(lián)素，而未損傷的血管壁上則沒(méi)有測(cè)出。由此可以看出，脂聯(lián)素參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)、糖代謝和內(nèi)皮細(xì)胞功能的病理生理過(guò)程，與炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化等均有密切關(guān)系。

研究人員發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病患者血清中脂聯(lián)素水平比正常孕婦低，而在子癇前期患者中降低的更加明顯，并且血漿脂聯(lián)素水平與孕婦年齡、孕周、體重指數(shù)、收縮壓和尿蛋白呈明顯的負(fù)相關(guān)[5]，提示脂聯(lián)素水平低與發(fā)生妊娠期高血壓疾病特別是子癇前期密切相關(guān)。當(dāng)然，在對(duì)脂聯(lián)素的研究中也有相反的結(jié)論：Ramsay等[6]的研究中，妊娠期高血壓疾病孕婦的血脂聯(lián)素水平升高達(dá)47%。對(duì)這一反常的結(jié)果，Ramsay認(rèn)為這可能由過(guò)度的非特異性的脂肪細(xì)胞脂解作用引起，也可能是促進(jìn)脂肪利用，對(duì)造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和子癇前期功能紊亂的炎癥反應(yīng)的反饋調(diào)節(jié)作用所致。Hendler等[7]的研究指出重度子癇前期且BMI超過(guò)25的患者血漿脂聯(lián)素水平降低，但在正常體質(zhì)量的子癇前期患者中血漿脂聯(lián)素水平升高。因此，脂聯(lián)素在妊娠期高血壓疾病中的發(fā)病機(jī)制及病理生理中作用并未十分明確，需要更進(jìn)一步研究。

2 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素于2003年首次由美國(guó)馬里蘭大學(xué)Yang等在網(wǎng)膜脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的一種特異性激素類脂肪因子，其基因定位于染色體1q22-q23，包含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，由313個(gè)氯基酸組成。網(wǎng)膜素有兩種亞型，人血漿循環(huán)中網(wǎng)膜素是以網(wǎng)膜素-1的形式存在，網(wǎng)膜素的基因水平正是通過(guò)人血清中網(wǎng)膜素-1的水平來(lái)體現(xiàn)的。其表達(dá)的水平與肥胖及胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，而與脂聯(lián)素和高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)[8]。網(wǎng)膜素-2主要可表達(dá)于小腸、肺、心臟、卵巢和胎盤[9-10]。網(wǎng)膜素參與調(diào)控機(jī)體的內(nèi)分泌、能量代謝及炎癥的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取作用，并促進(jìn)胰島素受體后信號(hào)通路十的絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)磷酸化以提高胰島素的敏感性[10]，從而增強(qiáng)了葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝。Yamawaki等人在利用TNF-α誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素通過(guò)激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)來(lái)促進(jìn)NO的生成，而生成的NO可抑制TNF-α誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)水平，從而發(fā)揮其抗炎作用[11]。另外，網(wǎng)膜素對(duì)血管還有舒張作用，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[12]，將網(wǎng)膜素注入大鼠主動(dòng)脈內(nèi)，出現(xiàn)了去甲腎上腺素縮血管作用被抑制的現(xiàn)象。舒張血管的作用也是由于網(wǎng)膜素能夠使血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶被激活同時(shí)產(chǎn)生NO，從而舒張血管。妊娠期高血壓疾病中由于多種病理性變化使得舒張血管的功能減弱，NO釋放減少使血管內(nèi)皮增強(qiáng)對(duì)壓力的反射出現(xiàn)血壓升高。而機(jī)體為了適應(yīng)這樣的變化刺激產(chǎn)生大量的NO，當(dāng)NO含量升高到一定程度時(shí)反而使網(wǎng)膜素生成減少，由此進(jìn)入惡性循環(huán)造成血管收縮導(dǎo)致高血壓。對(duì)妊娠期高血壓疾病的研究中發(fā)現(xiàn)[13]，網(wǎng)膜素在人血清中的表達(dá)與患有妊娠期高血壓疾病的病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，病情越重網(wǎng)膜素含量越少。因此通過(guò)介紹網(wǎng)膜素具有胰島素增敏、抗炎及血管保護(hù)作用提示該脂肪因子在妊娠期高血壓疾病中可能起到一定的保護(hù)作用，但它們之間的關(guān)系仍需要深入的研究。

3 抵抗素(resistin)

抵抗素，也叫脂肪細(xì)胞分泌因子(ADSF)，是一種多肽類蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織分泌。人的抵抗素基因位于19號(hào)染色體上，mRNA全長(zhǎng)476個(gè)堿基。人抵抗素由108個(gè)氨基酸殘基組成。人抵抗素蛋白在脂肪細(xì)胞、胎盤血液的單核細(xì)胞和骨髓組織中均有表達(dá)，而在妊娠婦女體內(nèi)抵抗素在胎盤組織中表達(dá)最為豐富，主要分布在滋養(yǎng)層細(xì)胞中，可以調(diào)節(jié)妊娠期胰島素的敏感性。由于胎盤能大量合成、分泌抵抗素，因此正常妊娠時(shí)孕婦血清抵抗素水平大約從妊娠第11～14周開始隨著妊娠進(jìn)展逐漸升高。有實(shí)驗(yàn)表明妊娠期高血壓疾病患者血清抵抗素水平均明顯高于正常孕婦組，其中重度子癇前期患者血清抵抗素水平升高更為明顯，妊娠期高血壓疾病患者抵抗素水平與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著正相關(guān)。提示隨著妊娠期高血壓疾病臨床癥狀的加重，抵抗素水平升高，胰島素抵抗也隨之加重。而在有的實(shí)驗(yàn)中卻出現(xiàn)了相反的結(jié)論：妊娠期高血壓患者血清中抵抗素的表達(dá)水平明顯低于正常妊娠婦女，在對(duì)胎盤組織中抵抗素的測(cè)定中也出現(xiàn)了相同的結(jié)論。目前對(duì)抵抗素在妊娠期高血壓疾病的研究中還有比較大的爭(zhēng)論，它在疾病中的作用機(jī)制也有多種不同的說(shuō)法，因此還需要更進(jìn)一步的研究。

4 視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)

RBP4于2005年由Yang等[14]提出是一種新的脂肪因子，RBP4位于染色體10q23-q24，由RBP4基因編碼，主要功能可實(shí)現(xiàn)維生素A的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)代謝，與糖脂代謝的調(diào)節(jié)及胰島素抵抗(IR)有重要關(guān)系。在Yang的研究中發(fā)現(xiàn)RBP4可能通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性、胰島素受體底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表達(dá)，參與IR和糖耐量異常的發(fā)生。隨后又有不少研究表明RBP4水平均與IR呈正相關(guān)，并且與代謝綜合征相關(guān)指標(biāo)[包括體重指數(shù)(BMI)、腰臀比、三酰甘油、收縮壓]也呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白負(fù)相關(guān)。Katharina等[15]實(shí)驗(yàn)中在正常妊娠時(shí)，RBP4隨著妊娠的進(jìn)展而升高，且與胰島素抵抗程度增加相一致。他認(rèn)為在正常妊娠時(shí)RBP4隨著妊娠的進(jìn)展而升高的原因是：①在妊娠時(shí)，血循環(huán)中的RBP4不僅來(lái)自肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，胎盤細(xì)胞也能分泌，故RBP4在妊娠中的升高可能與胎盤面積的增大有關(guān)；②由于妊娠期胎盤分泌的泌乳素、雌激素、孕酮和胎盤胰島素酶等激素的作用，導(dǎo)致幾乎所有妊娠個(gè)體均有IR，并且隨著妊娠的進(jìn)展，機(jī)體胰島素抵抗逐漸增加。在妊娠期高血壓疾病的研究中，妊娠期高血壓疾病患者血清中的RBP4水平高于正常妊娠婦女。因此有學(xué)者認(rèn)為可能與胰島素抵抗和高胰島素血癥有關(guān)，而妊娠期高血壓疾病與胰島素抵抗的關(guān)系有可能是通過(guò)RBP4升高來(lái)聯(lián)系的。不過(guò)，Stepan等[16]的研究卻發(fā)現(xiàn)在相同孕周，妊娠期高血壓疾病患者與正常妊娠婦女血中RBP4水平無(wú)顯著差異，并不支持RBP4在子癇前期發(fā)病中的作用。

5 趨化素(chemerin)

chemerin于2007年被首次確認(rèn)為一種新的脂肪因子，其mRNA在脂肪組織中高表達(dá)[17]，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化并與代謝綜合征發(fā)病相關(guān)，也稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因2(tazarotene induced gene2，TIG)。人類chemerin編碼基因全長(zhǎng)3 289 bp，位于染色體7q36.1，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。chemerin在人體的多種組織廣泛表達(dá)，在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤、卵巢、皮膚等都有表達(dá)，其中主要表達(dá)于白色脂肪組織、肝臟和肺[18]。chemerin作為新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，在天然免疫和適應(yīng)性免疫、炎癥的起始和消退、脂肪形成與脂質(zhì)代謝中都有一定作用，與炎癥、免疫、IR、T2DM、GDM和肥胖等相關(guān)。

在前脂肪細(xì)胞——3T3-L1細(xì)胞，chemerin以自分泌和旁分泌的方式釋放，結(jié)合鄰近的chemerinR，通過(guò)增強(qiáng)胰島素刺激引起的葡萄糖攝取，同時(shí)增強(qiáng)IRS1酪氨酸的磷酸化水平，增強(qiáng)胰島素刺激信號(hào)，從而調(diào)節(jié)脂肪組織胰島素的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)在人骨骼肌細(xì)胞，chemerin能誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗，可使胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，抑制糖攝取[19]，同時(shí)chemerin的促脂解作用會(huì)使游離脂肪酸的釋放增加，而加重胰島素抵抗。chemerin和細(xì)胞膜上的chemerinR結(jié)合后活化細(xì)胞內(nèi)的抑制性G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而抑制cAMP積聚，并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，血管收縮[17，20]。chemerin還是強(qiáng)有力的血管內(nèi)皮再生因子，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞MMP-2和MMP-9的明膠分解活性、活化血管生成和細(xì)胞存活的關(guān)鍵通路PI3K/Akt和MAPKs途徑，介導(dǎo)血管的生成。羧肽酶B作為纖維蛋白溶解抑制劑，能阻斷纖溶酶的產(chǎn)生，而纖溶酶能減弱循環(huán)chemerin的活性，提示chemerin可能是內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)的分子標(biāo)志物[21]。chemerin血清濃度與炎癥介質(zhì)高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α呈正相關(guān)，而與具有血管保護(hù)作用的HDL-C呈負(fù)相關(guān)。炎癥介質(zhì)可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管出現(xiàn)痙攣性收縮等病理生理改變。chemerin在腎臟高表達(dá)，在結(jié)構(gòu)上與半胱氨酸蛋白酶抑制劑、抗菌肽、激肽原相似[22]。腎臟是血壓調(diào)節(jié)的關(guān)鍵器官，半胱氨酸蛋白酶抑制劑是腎損傷的重要標(biāo)志物，而激肽原的蛋白水解產(chǎn)物緩激肽是體內(nèi)最強(qiáng)的的血管舒張物質(zhì)之一，這些都提示chemerin可能是新的血壓調(diào)節(jié)劑。

綜上所述，目前認(rèn)為脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、抵抗素、RBP4及chemerin等脂肪細(xì)胞因子與妊娠期高血壓疾病發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不清。深入研究脂肪細(xì)胞因子生物學(xué)功能及其在妊娠期高血壓疾病發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制和意義，為明確妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷及預(yù)防提供新的依據(jù)，從而指導(dǎo)該病的治療，改善母兒預(yù)后。

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