張立宇王桂香游存厚

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，010010；2.內(nèi)蒙古婦幼保健院婦產(chǎn)科，010020)

人胎盤(pán)生乳素、分娩動(dòng)因與早產(chǎn)關(guān)系的研究

張立宇1王桂香2游存厚2

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，010010；2.內(nèi)蒙古婦幼保健院婦產(chǎn)科，010020)

早產(chǎn)是指妊娠滿(mǎn)28周至不滿(mǎn)37足周(196～259 d)間分娩者。此時(shí)娩出的新生兒體質(zhì)量1 000～2 499 g。早產(chǎn)是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。早產(chǎn)的發(fā)生源于分娩的過(guò)早發(fā)動(dòng)，也就是源于子宮組織由靜止期向激活期的過(guò)早轉(zhuǎn)化。因此，早產(chǎn)的研究與分娩動(dòng)因的研究密不可分。分娩動(dòng)因的研究雖仍然有許多環(huán)節(jié)有待進(jìn)一步探索，但是近幾年來(lái)取得的成果是顯著的，子宮如何維持靜息狀態(tài)及這種狀態(tài)的失衡，是一個(gè)極其復(fù)雜的生理過(guò)程。人胎盤(pán)生乳素(HPL)是由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成釋放的蛋白激素，具有抑制母體對(duì)胎兒的排異作用，促蛋白、黃體生成。不僅是判斷胎兒生長(zhǎng)情況的指標(biāo)，也是判斷胎盤(pán)功能的指標(biāo)。HPL可促蛋白及黃體生成、抑制母體對(duì)胎兒的排斥，可見(jiàn)其與早產(chǎn)有密切的關(guān)系。本文就HPL與早產(chǎn)的關(guān)系作一綜述。

人胎盤(pán)生乳素；早產(chǎn)；綜述

1 早產(chǎn)

早產(chǎn)是指妊娠滿(mǎn)28周至不滿(mǎn)37足周(196～259 d)間分娩者。此時(shí)娩出的新生兒體質(zhì)量1 000～2 499 g，各器官發(fā)育不成熟，因而呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸炎、高膽紅素血癥、腦室出血、動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放、視網(wǎng)膜病變、腦癱等發(fā)病率增高。分娩孕周越小，出生體質(zhì)量越低，圍生兒預(yù)后越差。早產(chǎn)是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。目前雖然早產(chǎn)兒存活率得到提高，但是絕大多數(shù)與早產(chǎn)相關(guān)的短期并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)明顯下降[1]。而且早產(chǎn)兒的長(zhǎng)期預(yù)后日益引起人們的關(guān)注。在絕大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家早產(chǎn)的發(fā)生率約為5%～7%，在美國(guó)約12.5%的出生嬰兒是早產(chǎn)兒，每年診斷的約6 000名腦癱患者中，40%的病例是低體質(zhì)量患兒[2]。那些處于生死邊緣的極低體質(zhì)量患兒更是由于長(zhǎng)期預(yù)后不良，引起了人們對(duì)搶救這些嬰兒的倫理討論。是否應(yīng)該開(kāi)發(fā)醫(yī)療資源，怎樣提升早產(chǎn)兒的存活率，是否能進(jìn)一步改善早產(chǎn)兒的預(yù)后日益引起重視。因此預(yù)測(cè)早產(chǎn)的發(fā)生已經(jīng)成為一項(xiàng)重要的課題。

早產(chǎn)是部分病理妊娠及合并癥所導(dǎo)致的。主要涉及到子宮、胎膜、胎盤(pán)和胎兒，其發(fā)病主要與以下因素有關(guān)：①激活母胎下丘腦-垂體-腎上腺軸；②絨毛膜蛻膜炎癥；③子宮病理性擴(kuò)張；④蛻膜出血，導(dǎo)致子宮規(guī)則收縮、宮頸進(jìn)行性消退，分娩發(fā)動(dòng)。上述因素最終導(dǎo)致孕激素的功能性抑制作用消失，子宮的靜息狀態(tài)而轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ芴K醒和收縮活躍狀態(tài)，進(jìn)而早產(chǎn)得以發(fā)生。早產(chǎn)按照病因可分為自發(fā)性早產(chǎn)、醫(yī)源性早產(chǎn)、胎膜早破早產(chǎn)[3]。胎膜早破早產(chǎn)占早產(chǎn)的首位；許多研究表明[4-5]導(dǎo)致胎膜早破的主要原因是感染，大部分感染為亞臨床感染，原本患有生殖道感染的孕婦胎膜早破的發(fā)生率較正常孕婦升高明顯。因此加強(qiáng)產(chǎn)前檢查，重視細(xì)菌性陰道病[6]，積極預(yù)防和治療感染可以避免此類(lèi)早產(chǎn)的發(fā)生。自發(fā)性早產(chǎn)一般是自然臨產(chǎn)，這種早產(chǎn)有70%～80%是屬于無(wú)法控制的，這與很多因素有關(guān)，其最主要原因是分娩發(fā)動(dòng)[3]。醫(yī)源性早產(chǎn)，是指妊娠合并癥與并發(fā)癥，如：妊娠期高血壓疾病，肝內(nèi)膽汁淤積癥，妊娠合并糖尿病，妊娠合并心臟病等必須短時(shí)間內(nèi)終止妊娠而導(dǎo)致的早產(chǎn)者。胎盤(pán)因素，如：前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝、胎盤(pán)功能減退等。子宮因素，如：縱隔子宮、雙角子宮、宮頸內(nèi)口松弛等。羊水過(guò)多，多胎妊娠可使子宮張力增大引起宮縮發(fā)動(dòng)導(dǎo)致早產(chǎn)。因此一些離子、激素、細(xì)胞因子、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成為人們研究早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制的突破點(diǎn)。

2 分娩動(dòng)因

早產(chǎn)的發(fā)生源于分娩的提前發(fā)動(dòng)，也就是子宮組織由靜止期向激活期的提前轉(zhuǎn)化。因此，早產(chǎn)的發(fā)生與分娩動(dòng)因的關(guān)系是密不可分的。分娩的動(dòng)因目前尚不明確，有待進(jìn)一步探索，但是近幾年來(lái)所取得的成果是顯著的，是什么原因使子宮維持靜息狀態(tài)及這種狀態(tài)的失衡，是一個(gè)極復(fù)雜的生理過(guò)程，可能與下列因素有關(guān)。

2.1 子宮肌細(xì)胞間隙連接增多 細(xì)胞間隙連接由肌細(xì)胞膜蛋白-結(jié)合素構(gòu)成。cDNA克隆和特異性抗體檢測(cè)證明：構(gòu)成子宮肌細(xì)胞間隙連接的主要膜蛋白是結(jié)合素43間隙連接時(shí)細(xì)胞間的一種跨膜通道，可允許分子量＜1 000的分子通過(guò)[7]，如氨基酸，核苷酸及鈣離子等。細(xì)胞間一定量的間隙連接可使肌細(xì)胞興奮同步化，協(xié)調(diào)肌細(xì)胞收縮活動(dòng)，增強(qiáng)子宮收縮力；并可增加肌細(xì)胞對(duì)縮宮素的敏感性。妊娠期間，肌細(xì)胞間隙連接數(shù)量少，且體積??；分娩發(fā)動(dòng)前，間隙連接數(shù)量及體積增加[8]，并持續(xù)增加至整個(gè)分娩過(guò)程；產(chǎn)后其量急劇下降。孕激素可以減少結(jié)合素43 cDNA，并降低間隙連接的通透性。雌激素和前列腺素可以促進(jìn)間隙連接蛋白的合成，使肌細(xì)胞緊密接觸，肌細(xì)胞之間興奮迅速傳導(dǎo)，是子宮平滑肌發(fā)生協(xié)調(diào)收縮的必備條件[9-10]。

2.2 子宮肌細(xì)胞鈣離子濃度增加 子宮肌細(xì)胞收縮需要肌動(dòng)蛋白和磷酸化的肌漿球蛋白和能量供應(yīng)。肌細(xì)胞的肌漿蛋白磷酸化需要肌漿球蛋白輕鏈酶和Ca2+激活，而PGs能使細(xì)胞內(nèi)Ca2+電離，鈣庫(kù)釋放，同時(shí)使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，激活肌漿球蛋白輕鏈激酶，加速肌漿球蛋白磷酸化與肌動(dòng)蛋白集合形成調(diào)節(jié)單位使ATP酶活化，ATP轉(zhuǎn)化為ADP，提供能量，使肌細(xì)胞收縮[11]。cAMP與cGMP能引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，cAMP能促進(jìn)Ca2+分離，抑制肌漿球蛋白輕鏈激酶的活化。當(dāng)肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低時(shí)，使磷酸化的肌漿球蛋白輕鏈激酶失活，肌細(xì)胞舒張，引發(fā)子宮收縮。

2.3 母體內(nèi)分泌調(diào)控 隨著孕周的增加，胎兒逐漸成熟，胎兒丘腦-垂體-腎上腺軸的功能逐漸脫離母體控制，在促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的作用下，胎兒腎上腺分泌的皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮(DHEA)增加[7]，刺激胎盤(pán)的17-α水解酶減少孕激素的產(chǎn)生，并增加雌激素的生成，從而使雌激素和孕激素的比值增加，激活蛻膜產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、GCSF、TNF-α、TGF-β及EGF等，通過(guò)加強(qiáng)前列腺素的合成和分泌，刺激子宮頸成熟和子宮收縮[12]。孕激素生成減少而雌激素生成增加也促進(jìn)子宮平滑肌縮宮素受體和間隙連接(gap junctions，GJs)的形成，而間隙連接明顯增加、電協(xié)調(diào)性加強(qiáng)是有效宮縮所不可缺少的[13]；同時(shí)還可促進(jìn)鈣離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，加強(qiáng)子宮肌的收縮，促使分娩發(fā)動(dòng)。近年來(lái)人們對(duì)孕激素維持子宮靜息期的作用以及孕激素撤退發(fā)動(dòng)分娩已達(dá)成共識(shí)[14]。但是研究證實(shí)分娩前孕激素水平并沒(méi)有明顯變化，專(zhuān)家們就此提出了“功能性孕激素撤退”的觀點(diǎn)，并試圖從非基因水平和基因水平進(jìn)行論證，但目前并無(wú)定論。孕酮對(duì)于分娩發(fā)動(dòng)的作用有待進(jìn)一步研究[15-16]。

2.4 炎癥反應(yīng) 分娩前子宮蛻膜、宮頸均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，以及炎性細(xì)胞因子表達(dá)的增加。中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞主要通過(guò)釋放水解酶，引起膠原組織降解，促進(jìn)絨毛蛻膜間松動(dòng)及宮頸成熟，為分娩的發(fā)動(dòng)而準(zhǔn)備。分娩前子宮肌及蛻膜組織由于多種細(xì)胞因子表達(dá)的增加包括IL-1、IL-6、IL-8、GCSF、TNF-α、TGF-β及EGF等，通過(guò)加強(qiáng)前列腺素的作用而誘發(fā)分娩。其中IL-8、GCSF在促進(jìn)宮頸成熟中起重要作用[17]。

3 人胎盤(pán)生乳素與早產(chǎn)

人胎盤(pán)生乳素(Human Placental Latogen，HPL)是由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成釋放的蛋白激素，妊娠6周時(shí)便可在母體血中檢測(cè)出，孕34周時(shí)母體血中水平達(dá)高峰，以后維持此水平直至分娩。是反映胎盤(pán)功能的重要指標(biāo)，也是孕期維持妊娠的主要激素。其在妊娠中、晚期的高危妊娠中研究較多，而在早孕中的報(bào)道尚少。目前認(rèn)為HPL的功能：①促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育，并且刺激乳腺上皮細(xì)胞合成乳蛋白。②有促進(jìn)胰島素生成功能，使母血胰島素濃度增高。③降解脂肪，是蛋白合成的主要來(lái)源。④抑制母體對(duì)胎兒的排異作用。⑤促黃體生成。該激素臨床上廣泛用于產(chǎn)前監(jiān)護(hù)[18]，在高危妊娠中研究居多[19]。妊娠期母體體內(nèi)HPL和uE3水平隨妊娠進(jìn)展和胎盤(pán)發(fā)育而逐漸升高，其分泌量也持續(xù)增加，且均是胎兒胎盤(pán)單位產(chǎn)生的主要激素[20]。目前HPL的研究主要在促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的功能上。陰春霞等[20]發(fā)現(xiàn)妊高征組胎盤(pán)組織及外周血中HPL mRNA的表達(dá)均低于對(duì)照組，且隨著妊高征病情加重HPL下降顯著，HPL水平與胎盤(pán)功能、體積、重量呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，HPL不僅可判斷胎兒生長(zhǎng)的情況，也可以判斷胎盤(pán)的功能。

目前關(guān)于HPL在早產(chǎn)中的研究較少，國(guó)內(nèi)研究HPL與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限較多，在研究HPL與流產(chǎn)[21]、高危妊娠的關(guān)系中有關(guān)于早產(chǎn)的報(bào)道[22-23]尚無(wú)系統(tǒng)的研究。有報(bào)道稱(chēng)[24]HPL可抑制母體對(duì)胎兒的排斥，可見(jiàn)其與流產(chǎn)或早產(chǎn)有密切的關(guān)系。HPL由胎盤(pán)分泌，血清中含量與妊娠時(shí)間、胎盤(pán)重量、體積呈正比[25]，若早產(chǎn)孕婦HPL量與正常孕婦有所差別，可推斷胎盤(pán)功能不正常容易導(dǎo)致流產(chǎn)或者早產(chǎn)，因此動(dòng)態(tài)檢測(cè)孕婦血HPL的含量，可以預(yù)測(cè)早產(chǎn)的結(jié)局，可為臨床監(jiān)測(cè)晚期妊娠的安危提供新的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。Banaczek[26]在評(píng)價(jià)HPL與先兆早產(chǎn)的研究中表明：先兆早產(chǎn)孕婦血清HPL值，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低，其可能參與早產(chǎn)的發(fā)生。Franczak等[27]報(bào)道：在陰道分娩的情況下發(fā)現(xiàn)的HPL水平較低可能是由于胎盤(pán)灌注減少，但較低的HPL濃度在早產(chǎn)的情況下，不排除它們可能有關(guān)聯(lián)。早產(chǎn)的發(fā)生源于分娩的發(fā)動(dòng)，而HPL可促黃體生成，黃體分泌孕激素?？赡苁荋PL的降低影響了胎兒發(fā)育，導(dǎo)致母體對(duì)胎兒產(chǎn)生排斥作用。同時(shí)HPL降低影響了蛋白與孕激素的生成，從而使子宮細(xì)胞間隙連接明顯增加[28]，電協(xié)調(diào)性加強(qiáng)，引起較強(qiáng)的宮縮，分娩發(fā)動(dòng)，最終引發(fā)早產(chǎn)。

4 展望

目前由于分娩的動(dòng)因尚不清楚，早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制研究一直是產(chǎn)科臨床研究的熱點(diǎn)之一。綜上所述，母體內(nèi)HPL參與早產(chǎn)的部分發(fā)病機(jī)制，并發(fā)揮特定作用。HPL在早產(chǎn)中的變化規(guī)律，為早產(chǎn)的病因及預(yù)防的研究提供研究基礎(chǔ)。HPL含量可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)發(fā)生的指標(biāo)，對(duì)于孕中晚期的孕婦應(yīng)進(jìn)行HPL監(jiān)測(cè)，能夠提高對(duì)早產(chǎn)的預(yù)防、診斷，臨床上值得進(jìn)一步深入研究。

[1]Phibbs CS，Baker LC，Caughey AB，et al.Level and volume ofneonatalintensive care and mortality in very-low-birthweight infants[J].N Engl J Med，2007，356(21)：2165-2175.[2]Tucker J，McGuire W.Epidemiology of Preterm birth[J].BMJ，2004，329(7467)：667-675.

[3]徐志紅，徐愛(ài)群，曾蔚越.早產(chǎn)的定義和分類(lèi)[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2005(11)：5-6.

[4]張所民，王悅憑，梁倩倩，等.早產(chǎn)胎膜早破的影響因素分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011(28)：27-28.

[5]杜蓮芳，王斌.早產(chǎn)與胎膜早破的臨床分析[J].中國(guó)婦幼保健，2010(5)：17-18.

[7]賀鑫，丁依玲.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與間隙連接蛋白43磷酸化在早產(chǎn)與分娩發(fā)動(dòng)中的關(guān)系[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010(27)：118-120.

[8]柯麗娜，李斌.分娩機(jī)制研究新進(jìn)展[J].中國(guó)婦幼健康研究，2006(2)：46-48.

[9]邱紅玉.分娩動(dòng)因的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2003(2)：23-24.

[10]謝然，王山米.分娩動(dòng)因的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2002(5)：22-24.

[11]凌云，張漢英，幸碧芬，等.米索前列醇聯(lián)合刮宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)70例[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010(6)：121-122.

[12]馮翰，李懷珍，蔡麗萍.細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8與早產(chǎn)的關(guān)系[J].江西醫(yī)藥，2007(8)：54-55.

[13]Marrero JA，Romano PR，Nikolaeva O，et al.GP73，a resident Golgigly coprotein，is a novel serum marker for hepatocellular carcinoma[J].J Hepato，2005，43(6)：1007-1012.

[14]Haluska GJ，Wells TR，Hirst JJ，et al.Progesterone receptor localizationandisoforms inmyometrium，decidua，andfetal membranes from rhesus macaques：evidence forfunctional progesterone withdrawal at parturition[J].J Soc Gynecol Investig，2002，9(3)：125-136.

[15]Astle S，Slater DM，Thornton S.The involvement of progesterone in the onset of human labor[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio，2003，108(2)：177-181.

[16]Soo-Young Oh，Chong JK，Insuk P，et al.Progesterone receptor isoform ratio ofhuman fetalmembranes increases during term parturition[J].Am J Obstet Gynecol，2005，193(3 pt 2)：1156-1160.

[17]茍文麗，王慰敏.分娩動(dòng)因與早產(chǎn)研究的新進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2007(1)：8-9.

[18]夏恩蘭，汪力文.血清胎盤(pán)生乳素產(chǎn)前監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，1989，6(4)：205-206.

[19]Bersinger NA，Odegard RA.Second-and third-trimest erserum levelsof placentalproteinsin preeclampsia and smallfor gestational age pregnancies[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83(1)：37-45.

[20]陰春霞，馮大力，周家文，等.胎盤(pán)表皮生長(zhǎng)因子受體、人絨毛膜促性腺激素及胎盤(pán)泌乳素與妊娠高血壓綜合征相關(guān)性研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2002，37(2)：111-112.

[21]桂文武，孟江萍，幸貴邦，等.早孕婦女血清hCG、hPL與流產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011(27)：2645.

[22]韋振元，陶紅霞，趙瑞玉，等.血清β-HCG、HPL和β-HCG/HPL比值對(duì)婦產(chǎn)科疾病的臨床意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，1999(1)：9-12.

[23]范豐田，范奉菊.胎盤(pán)生乳素監(jiān)測(cè)高危妊娠的探討[J].臨沂醫(yī)學(xué)專(zhuān)科學(xué)校學(xué)報(bào)，1995(3)：257-259.

[24]王艷紅，王作清，張建國(guó).hCG及人胎盤(pán)泌乳素與妊娠并發(fā)癥[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)，2003(1)：14.

[25]WajnrajehMP，GertnerJM，HumaZ，etal.Evaluation of growth and hormonal status in patients referred to the international fanconi anemia registry[J].Pedobiologia，2001，107(4)：744-754.

[26]BanaczekZ，KolasaF，NitaZ.GinekolPol.Evaluation of the usefulness of enzymatic determination of estriol in urine and placentallactogen in serum ofpregnantwomen with threatened preterm labor[J].Ginekol Pol，1992，63(8)：382.

[27]Franczak J.The evaluation of serum prolactin concentrations in pregnant women threatened by preterm delivery[J].Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med，1996(51)：161.

[28]王蕾，胡邦梅，向明，等.孕婦血清P、HPL與先兆早產(chǎn)相關(guān)性研究[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20(10)：81-82.

Premature delivery is a pregnancy to at least 28 weeks to less than 37 completed weeks(196 to 259 days).Neonates weight was between 1 000～2 499 g at this time.Perinatal morbidity and mortality，mainly due to premature delivery.Premature delivery from the Parturition prematurely launched，which is derived from uterine tissue from quiescent to the activation of the premature conversion.Therefore，premature delivery and childbirth move due to the research are inseparable.The study on the initial causes of labor is still under further exploration in many links，nut the achievement in recent years is remarkable.How uterus maintains a quiescent condition and its imbalance is an extremely complicated physiological process.Human placental lactogen(HPL)is protein hormones synthesized and released by placenta plasmoditrophoblast cells，which can restrain the maternal rejection to embryo and promote the generation of protein and corpus luteum.It is not only an indicator to judge the growth situation of embryo，but also an indicator to judge the placental function.HPL can promote the generation of protein and corpus luteum，restrain the maternal rejection to embryo，which shows that it is related to premature delivery.This paper summarizes the relation between HPL and premature delivery.

Human placenta lactogen；Premature delivery；Summarize

1005-619X(2013)05-0423-03

2013-03-29)