邱偉 胡學強

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，具有時間和空間多發(fā)性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已在臨床上廣泛應用，尤其在MS臨床診斷、機制研究以及療效監(jiān)測方面發(fā)揮了其他影像技術(shù)無法替代的作用。

1 MRI在MS研究中的歷史

1981年MRI首次應用于MS研究，并與增強CT進行對照，結(jié)果顯示MRI效果明顯優(yōu)于CT。1988年釓（gadolinium-diethylenetraminepentaacetate，Gd-DTPA）造影技術(shù)用于急性期 MS患者MRI增強掃描，顯示MS患者腦白質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)強化病灶。1990年磁共振波譜成像技術(shù)（magnetic resonance spectroscopy，MRS）被應用于 MS研究，MRS通過分析MS組織代謝的改變來判斷其早期的病理改變。1992年磁化傳遞成像（magnetizasion transfer imaging，MTI）和彌散加權(quán)成像（diffusional weighted imaging，DWI）被應用于 MS研究，MTI通過計算磁化傳遞率（magnetizasion transfer ratio，MTR）來鑒別脫髓鞘病灶與水腫，并能發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI不能檢測到的病灶。1993年開始，包括干擾素在內(nèi)的MS治療藥物不斷出現(xiàn)，MRI開始被廣泛用于評估及觀察藥物療效的臨床試驗中。

2 MS的MRI技術(shù)要求

2006年提出了MS及疑似MS患者進行MRI掃描的技術(shù)要求［1］。該指南建議使用1.0Tesla以上場強的MRI進行檢查，掃描層厚為3mm或5 mm。對于頭顱MRI，指南強調(diào)采用矢狀位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（FLAIR）成像以發(fā)現(xiàn)胼胝體病灶，增強造影推薦造影劑劑量為0.1mmol／kg，靜脈注射時間大于30s，掃描時間至少在靜脈注射完成5min后；對于脊髓MRI，指南推薦聯(lián)合使用橫斷面與矢狀位T2以及T1增強掃描，以提高病灶檢出率。

3 MS的MRI輔助診斷標準

1997年Barkhof等提出了MS磁共振輔助診斷標準，2001年MS的McDonald臨床診斷標準首次采納了Barkhof磁共振診斷標準。2005年Mc－Donald診斷標準被修訂，同時更新了MRI上病灶“空間多發(fā)（dissemination in space，DIS）”和“時間多發(fā)（dissemination in time，DIT）”的定義，并強調(diào)了脊髓病灶的診斷意義。2010年McDonald診斷標準再次被修訂，MRI診斷標準也被修改，DIS定義為4個部位（腦室旁、近皮層、幕下、脊髓）中的2個以上部位出現(xiàn)病灶，DIT定義為出現(xiàn)1個以上新病灶（或強化病灶）或強化與不強化病灶同時出現(xiàn)［2］。顯然，新的MRI診斷標準更加簡單實用。

2006年Swanton等［3］提出的 MRI標準簡化了Barkhof標準，DIS定義為4個部位（腦室旁、近皮質(zhì)、幕下、脊髓）中的2個以上部位出現(xiàn)病灶，DIT定義為3個月后復查MRI出現(xiàn)新病灶，Swanton標準的特異性及敏感性并未降低。2009年Rovira［4］將MRI標準進一步簡化，即在臨床孤立綜合征（CIS）發(fā)生后極短的時間內(nèi)（小于3個月），1次MRI檢查發(fā)現(xiàn)1個強化病灶及1個非強化病灶（提示時間多發(fā)）。但以上標準均不如Barkhof標準使用廣泛。

4 MS在常規(guī)MRI的表現(xiàn)

常規(guī)T2加權(quán)（T2WI）對病變診斷的敏感性高于T1加權(quán)（T1WI），臨床多采用T2WI對病灶范圍和程度進行判斷。腦白質(zhì)病灶在T2WI橫斷面上常表現(xiàn)為病灶中央高信號，周邊稍高信號，呈“光暈樣”（halo-like），被認為對 MS診斷有特異性［5］。位于側(cè)腦室旁的病灶在矢狀位T2WI呈“指狀”，被稱為“Dawson指征”。脊髓病灶多位于頸髓及上胸髓。MRI橫斷位顯示病灶呈偏心分布，矢狀位小于2個椎體長度，無占位效應。視神經(jīng)病灶表現(xiàn)為T2WI高信號，急性期可出現(xiàn)強化。視神經(jīng)炎的MRI直接征象是視神經(jīng)腫脹，間接征象是T2WI上典型的腦脊液環(huán)形高信號消失。近年來，T2WI低信號（“black”T2）病灶逐漸被大家關(guān)注。研究表明，基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)“黑”T2病灶與腦萎縮及臨床殘疾進展顯著相關(guān)［6］。

約10%～20%的T2WI高信號病灶在T1WI上呈低信號，被稱為“黑洞（Black hole）”。“黑洞”在幕上多見，幕下和脊髓少見?！昂诙础贝砹瞬煌牟±砀淖?，短期存在的“黑洞”可能為急性期炎性水腫，而持續(xù)存在或慢性“黑洞”則提示局部不可逆性組織損傷?！昂诙础币驯挥糜贛S殘疾評估。多個臨床試驗證實，使用免疫調(diào)節(jié)藥物后MS患者慢性“黑洞”的形成顯著減少。

急性期MS腦部及脊髓病灶可以出現(xiàn)T1WI強化，表現(xiàn)為均勻結(jié)節(jié)樣強化、部分環(huán)狀（開環(huán)）或完整環(huán)狀強化。強化病灶的出現(xiàn)早于T2WI病灶，強化可持續(xù)1周至4個月。研究表明，“部分環(huán)狀”強化對MS的診斷具有特異性，而“完整環(huán)狀”強化炎性反應明顯，病灶最終易發(fā)展成為空洞。

5 非常規(guī)序列MRI在MS臨床診治中的應用

5.1 FLAIR FLAIR技術(shù)能夠抑制CSF產(chǎn)生T2WI高信號，提高腦組織和CSF交界面上病灶的清晰度，較T2WI更好顯示近皮層和腦室旁等易漏診病灶；此外，正常腦組織信號下降，病灶與正常腦組織的對比度增加，病灶的邊界顯示更加清楚，提高了病灶的發(fā)現(xiàn)率。

MS病灶在FLAIR顯示為高信號或稍高信號，呈斑片狀、圓形或卵圓形，直徑通常少于1.5 cm。胼胝體是MS最常累及的部位之一。研究發(fā)現(xiàn)，矢狀位薄層（層厚2mm）FLAIR上顯示的胼胝體“鋸齒樣”病灶對于 MS的診斷具有特異性［7］。但對于幕下及脊髓病灶檢出，F(xiàn)LAIR與T2的敏感性接近，因此臨床上不進行脊髓FLAIR成像檢查。FLAIR對MS的臨床診斷、療效評估以及復發(fā)監(jiān)測等均有重要意義。

5.2 氫質(zhì) 子磁共 振波譜 （1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）1H-MRS是目前惟一可無創(chuàng)測定活體腦組織中生化代謝變化的檢查技術(shù)。MS的病理特征包括炎性反應、脫髓鞘、髓鞘再生、膠質(zhì)增生和軸索損傷，常規(guī)MRI不能區(qū)分這些病理改變。尸檢和組織活檢證實，MS病變不僅是局限于大腦白質(zhì)的髓鞘脫失及軸索損傷，在常規(guī)MRI檢查時“表現(xiàn)正常”的白質(zhì)（normal appearing white matter，NAWM）及灰質(zhì)均存在微觀病變，而1H-MRS可通過波譜數(shù)據(jù)直接反映這些病變。參與MS病理改變的代謝物質(zhì)包括：（1）氮－乙酰天冬氨酸（NAA）：為神經(jīng)元和軸索損傷的最佳指標；（2）膽堿（Cho）：反映細胞膜的髓鞘脫失和膠質(zhì)增生；（3）肌酸／磷酸肌酸（Cr）：被認為是髓鞘崩解的標志物，因峰值較穩(wěn)定，常作為其他代謝物的參照物；（4）乳酸（Lac）：提示細胞內(nèi)有氧呼吸被抑制，糖酵解加強；（5）脂質(zhì)（Lip）：提示壞死與髓鞘脫失；（6）肌醇（mI）：為神經(jīng)膠質(zhì)增生的標志物，其水平增高被認為是膠質(zhì)增生的指征。

MS的 MRS特征性表現(xiàn)為NAA／Cr降低，Cho／Cr增高，mI／Cr增高，NAA 降低，Cho、mI、Lac均增高。研究表明，MS早期臨床尚未出現(xiàn)功能缺損時，病灶內(nèi)NAA即開始下降并隨病情進展繼續(xù)降低，反映了MS早期即出現(xiàn)軸索損傷。Cho升高表明髓鞘崩解，見于MS斑塊早期，支持MS患者腦白質(zhì)存在急性脫髓鞘。研究發(fā)現(xiàn)，MRS能夠通過對mI含量的測定來反映MS病灶內(nèi)的膠質(zhì)增生，從而客觀反映疾病的嚴重程度。Lac增加是脫髓鞘的結(jié)果，當MRI尚未顯示MS斑塊時，MRS即可出現(xiàn)Lac增加，為MS早期診斷提供幫助。

對CIS患者進行1H-MRS檢查，并采用擴展殘疾狀況評分（expanded disability status scale，EDSS）評價神經(jīng)功能，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為MS的CIS患者病灶部位存在NAA水平顯著下降及Cho、mI水平上升，在NAWM區(qū)域mI水平也有明顯升高，且與EDSS評分存在相關(guān)性，而仍為CIS的患者MRS檢查結(jié)果與對照組之間無統(tǒng)計學差異。該結(jié)果提示，與CIS不同，MS患者代謝異常已累及整個大腦。

5.3 DWI DWI是目前能夠在活體上進行水分子擴散測量與成像的惟一方法，它主要反映組織內(nèi)水分子彌散受抑制的情況，可對腦部結(jié)構(gòu)進行定位以及病灶范圍大小進行描述。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞結(jié)構(gòu)限制了水分子自由運動，因此表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient value，ADC）較低。當病變破壞了組織的完整性，對水彌散抑制的作用減輕，則ADC值升高。

DWI最早用于早期腦缺血的定位定性診斷。近年來越來越多研究將DWI技術(shù)應用于MS疾病病程的判斷，結(jié)果表明DWI可以提供組織內(nèi)的水分子彌散信息，發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI不能檢測到的白質(zhì)異常。由于水分子彌散程度可隨MS病程的不同發(fā)展階段而不同，因此彌散程度的變化還可用來區(qū)分MS的亞型，并發(fā)現(xiàn)其他檢查方法難以檢出的病變。對MS患者及亞急性腦梗死患者行DWI成像對比，量化分析MS急性病灶的核心與周邊，急性病灶外周、MS慢性病灶、腦梗死病灶的ADC值，結(jié)果顯示ADC值高低順序依次為腦梗死灶、慢性MS病灶、急性MS病灶核心、急性MS病灶周邊區(qū)域?？梢姂肈WI及ADC值量化分析不僅可幫助判別腦內(nèi)白質(zhì)區(qū)MS病灶是否處于急性期，且對病灶性質(zhì)的判斷，如區(qū)分是否是腦缺血病灶有較大幫助。

臨床上，MS病灶在DWI可表現(xiàn)為高信號、等信號或低信號。因此，DWI必須結(jié)合ADC圖，以排除T2WI高信號引起的穿通效應（T2shinethrough effect）。研究顯示，多數(shù) MS 病灶及NAWM區(qū)ADC值增加。但最近有報道稱，MS病灶可出現(xiàn)DWI高信號，ADC值降低［8］，推測這種病灶可能是MS超早期病灶，病理改變以炎性反應為主，髓鞘脫失不明顯。

5.4 彌散張量成像（diffusion-tension imaging，DTI） DTI是由DWI技術(shù)改進和發(fā)展而來的一項新技術(shù)，它通過檢測水分子的內(nèi)在彌散方向的改變來反映白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的變化。最常用的DTI定量指標包括平均彌散率（mean dilfusity，MD）和部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。MD反映水分子的平均運動速度，受細胞大小和完整性的影響；FA反映水分子運動的方向性，是纖維束內(nèi)細胞排列的一致性和完整性的表現(xiàn)。

DTI可以定量和無創(chuàng)地評估腦內(nèi)病灶以及NAWM的損傷程度。不同病程階段MS病灶內(nèi)FA值的變化各有特點。急性期MS炎性反應顯著，病灶呈均勻或環(huán)形強化，DWI表現(xiàn)為高信號的特征，而炎性細胞浸潤和髓鞘崩解產(chǎn)物的堆積限制了水分子的彌散；急性期均勻強化病灶ADC輕度升高，F(xiàn)A值輕度下降，而環(huán)形強化病灶的ADC明顯升高，F(xiàn)A值明顯下降，這說明早期均勻強化病灶組織結(jié)構(gòu)損傷較輕，內(nèi)部仍有正常組織保留，環(huán)形強化病灶中壞死明顯。非急性期T1WI低信號與T1WI等信號MS患者相比，前者ADC值明顯增高，F(xiàn)A值明顯下降，其病理改變可能是T1WI低信號區(qū)組織結(jié)構(gòu)損傷嚴重，而T1WI等信號區(qū)是髓鞘再生，部分組織得以修復。DTI有助于MS的診斷，同時還可以對MS進行更準確的臨床分期，并對病情進展及轉(zhuǎn)歸進行預測。

通過DTI技術(shù)進行纖維示蹤成像（fiber tractography，F(xiàn)T），可以三維立體直觀顯示白質(zhì)纖維的走行和完整性。但FT目前主要用于MS科研，如何將它運用于MS臨床診斷與療效評估是今后研究的方向之一。

5.5 MTI MTI是一種較新的MRI成像技術(shù)，對評價組織結(jié)構(gòu)的完整性非常敏感。MTI本質(zhì)上是反映結(jié)合水質(zhì)子與自由水質(zhì)子之間交換能量情況，在腦組織中結(jié)合水質(zhì)子對應于髓鞘和其他細胞膜大分子中的質(zhì)子，而自由水質(zhì)子對應于組織內(nèi)游離的水質(zhì)子。MTI可以選擇性飽和大分子結(jié)合水質(zhì)子，這種飽和效應被傳遞到自由水質(zhì)子，從而降低了MRI信號強度。磁化傳遞效應常用MTR衡量，MTR值反映了組織中大分子的密度。因此，MTR值降低提示組織內(nèi)大分子含量減少，反映了髓鞘的丟失或軸索密度減少。

MTI可提供常規(guī)MRI無法顯示的MS結(jié)構(gòu)異常。研究發(fā)現(xiàn)MS病灶區(qū)的MTR值低于NAWM區(qū)，而NAWM區(qū)的MTR值低于健康志愿者的腦白質(zhì)區(qū)。也有研究通過分析MS患者NAWM區(qū)的MTR直方圖，發(fā)現(xiàn)MS患者NAWM區(qū)的MTR直方圖明顯左移，且該直方圖峰高和峰位置明顯低于健康志愿者，表明MS患者存在NAWM損傷?？梢姡琈TR是評價腦白質(zhì)內(nèi)組織結(jié)構(gòu)完整性非常敏感、且可以量化的一個指標。

5.6 雙反轉(zhuǎn)恢復成像（double inversion recovery，DIR） DIR能夠選擇性顯示灰質(zhì)，3.0Tesla MRI進行DIR成像對灰質(zhì)病灶的分辨率是常規(guī)MRI的3倍，彌補了常規(guī)MRI檢查只能檢測大腦白質(zhì)損傷的不足。

大量病理學研究發(fā)現(xiàn)，MS患者病灶不僅存在于腦白質(zhì)而且也存在于在腦灰質(zhì)，尤其在腦皮質(zhì)。通過DIR成像證實，MS患者早期階段即出現(xiàn)皮質(zhì)損害，而且損害程度與身體殘疾程度及認知功能障礙呈正相關(guān)。

5.7 功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）腦fMRI可以在無創(chuàng)條件下通過對腦血流、葡萄糖代謝和受體的觀察了解腦組織在不同情況下的功能活動狀況，定量檢測因神經(jīng)元活動增加所引起的局部腦血流量增加，是一種形態(tài)與功能相結(jié)合的檢查方法。

fMRI對評定MS神經(jīng)功能受損程度及預測認知功能損害有一定的價值。MS臨床癥狀不僅取決于組織破壞的程度，更取決于組織損傷、組織修復和皮層重組之間的平衡。采用fMRI評估原發(fā)進展型MS患者運動區(qū)的腦功能活動情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MS患者腦中不僅運動區(qū)活動增強，而且運動輔助區(qū)、感覺運動區(qū)、顳葉、枕葉、頂葉等部位的皮層活動亦顯著增強，fMRI中活動增強部位與MS病損部位存在明顯相關(guān)性。因此，fMRI可以提供MS結(jié)構(gòu)損傷后腦組織的重組信息，而且無論是在MS急性發(fā)作后還是在臨床穩(wěn)定期，都可以反映腦組織功能改變的情況。

6 脊髓MRI

脊髓是MS病理損傷的常見部位，高達90%MS患者尸檢發(fā)現(xiàn)脊髓病灶，75%患者MRI檢查發(fā)現(xiàn)頸段脊髓病灶。在MRI T2WI像，MS脊髓病灶常見于頸段，后柱或側(cè)柱，長度短于2個脊椎節(jié)段，橫斷面少于一半脊髓截面。緩解復發(fā)型MS患者常見局灶性病灶，原發(fā)進展型MS可見較特征性的“彌散性病灶”（即質(zhì)子成像上可見整個脊髓病灶信號輕微增加）。

矢狀位雙回波（dual-echo）序列常規(guī)用于脊髓MRI掃描，而傳統(tǒng)自旋回波（spin-echo）及快速自旋回波（fast spin-echo，F(xiàn)SE）在檢測脊髓病灶敏感性方面與雙回波接近。釓增強病灶在脊髓明顯少于大腦，然而使用3倍劑量增強劑，延遲注射后成像時間，以及使用超小順磁性氧化劑可以增加脊髓病灶檢出的敏感性。與高場強MRI檢測到更多大腦病灶不同，臨床研究發(fā)現(xiàn)3Tesla與1.5Tesla MRI檢測脊髓病灶敏感性相同，這可能與T2序列在脊髓MRI受限有關(guān)。短tau反轉(zhuǎn)恢復（STIR）序列較FSE序列可增加66%以上的脊髓病灶，然而FLAIR在檢測脊髓病灶上并無優(yōu)勢。頸髓1HMRS、DTI、MTI、fMRI等 MRI新技術(shù)均已在脊髓MRI中逐步得到應用。

與病理證實MS患者存在廣泛灰質(zhì)損傷一致，最近 Gilmore等［9］報道使用4.7Tesla MRI可檢測到73%的脊髓灰質(zhì)病灶，提示脊髓是研究MS灰質(zhì)損傷的很好部位。通過使用MTI技術(shù)，Agosta等［10］發(fā)現(xiàn)MS患者頸髓灰質(zhì)MTR顯著低于對照組，且與功能殘疾有相關(guān)性，該研究表明頸髓灰質(zhì)在MS早期即受到損傷。未來MS脊髓MRI研究將著重于脊髓灰質(zhì)病變的檢測與定量，以及臨床功能障礙相關(guān)性的評估。

7 亞洲MS患者MRI特點

臨床研究表明，亞洲MS與西方MS可能有所不同，如腦部病灶少而脊髓受累多，脊髓病灶節(jié)段長等。因此，基于西方MS研究資料提出的各種MRI輔助診斷標準如何應用于亞洲MS一直存在爭議。2009年亞洲和澳洲學者建議對亞洲MS患者使用 McDonald診斷進行修訂，建議：（1）脊髓MRI：不限制病灶長度，病灶可以出現(xiàn)腫脹，橫斷面上病灶可以累及整個截面；（2）頭顱 MRI：總病灶數(shù)目在4個以上即可（西方為9個）；（3）病灶可以僅累及脊髓［11］。此外，亞洲人群更為常見的視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）及日本學者提出的視神經(jīng)脊髓型 MS（optica spinal MS，OSMS），如何與MS在MRI上進行鑒別也是目前研究的熱點。

MRI新技術(shù)的發(fā)展和聯(lián)合應用將使常規(guī)MRI檢測無法顯示的外觀表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)內(nèi)的微觀病變成為可能，促進MS斑塊的病理特性研究，解決“臨床－放射不符合”（clinical-radiological paradox）的矛盾，為MS的早期診斷、療效隨訪及預后判斷提供依據(jù)。

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