李海峰 張賢軍

2013－01－16《Multiple Sclerosis》雜志在線發(fā)表了亞太地區(qū)（日本、韓國、中國臺灣、澳大利亞）脫髓鞘疾病專家的共識，對尚無足夠的臨床受累和實驗室檢查證據來鑒別是多發(fā)性硬化（MS）還是視神經脊髓炎（NMO）的中樞神經系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘疾病〔專家組將這類情況統(tǒng)稱為特發(fā)性炎性反應性脫髓鞘疾?。╥diopathic inflammatory demyelinating disease，IIDD）〕患者提出早期治療決策的建議［1］。該共識的第1版于2009年在香港召開的第二屆亞太地區(qū)MS治療和研究會議（PACTRIMS）上發(fā)布，隨后專家們復習了截至2012－02的文獻，提出共識的修改版本。專家組根據臨床和實驗室檢查特點更接近 MS還是NMO，將IIDD患者分成以下3類:

1 第一類: 治療MS的一線疾病修正治療（disease－modifying therapy，DMT）可能無效者。（1）臨床和 MRI特點:急性脊髓病變，脊髓MRI顯示連續(xù)性長病灶（≥3個脊髓節(jié)段），急性期后期MRI顯示病灶居于脊髓中心；同時發(fā)生雙側嚴重的視神經炎；急性視力喪失，MRI可見視神經交叉病灶；上下性偏盲（altitudinal hemianopia）；難治性呃逆（超過2d）或嘔吐，MRI顯示導水管周圍延髓線樣病灶；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或干燥綜合征的臨床表現。（2）實驗室特點:采用可靠的實驗室檢查證實抗水通道蛋白4（AQP4）抗體或 NMO－IgG陽性。

2 第二類: 可以使用治療MS的一線DMT但需要密切監(jiān)測者。（1）臨床和實驗室特點:嚴重的急性脊髓病變，有后遺癥；只有復發(fā)性脊髓病變或復發(fā)性視神經病變；腦脊液細胞數增多（＞50×109／L）；腦脊液中性粒細胞增多（＞5×109／L）；SLE或干燥綜合征的血清學標志物陽性。（2）腦MRI特點:雙側丘腦病變；雙側或縱向皮質脊髓束病灶；腦內病灶不能增強但有腫脹（提示血管源性水腫）；“云霧狀”增強病灶（多灶性或斑片樣增強，邊界不清）；腦MRI正常。

3 第三類: 可能獲益于治療MS的一線DMT者。（1）臨床和實驗室特點:自身抗體〔包括抗核抗體（ANA）和抗細胞核可提取抗原（ENA）抗體〕陰性；SLE或干燥綜合征的血清學標志物陰性；腦脊液IgG濃度增高；腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性；符合McDonald標準。（2）腦MRI特點:有腦室旁、近皮層或幕下的典型病灶。

每類中最終選定的項目是專家組在復習文獻并結合自己診治經驗的基礎上確定的。專家組認為，在IIDD早期尚未明確為MS還是NMO前，以上各類中的臨床和實驗室檢查特點中只要符合一條，即可按照該類所屬的方向指導早期治療（圖1）。專家組同時強調決策是否采用一線DMT治療時不能僅依靠上述臨床和實驗室檢查特點中的某一條，而要結合疾病的整體背景。同時還要密切監(jiān)測患者，尤其是注意復發(fā)時的臨床表現是否符合典型的MS表現，并在評價患者使用DMT依從性的基礎上判斷該DMT的療效，根據復發(fā)時臨床表現出現的類別結合復發(fā)前DMT療效來決定是否繼續(xù)使用該DMT。

圖1 亞太地區(qū)MS專家組關于IIDD 早期治療指導流程圖

MS和NMO是CNS脫髓鞘疾病譜系中的兩個極。在CNS脫髓鞘疾病早期，通過臨床受累和實驗室證據可能無法明確其最終為MS還是NMO。亞洲國家的MS和NMO的界線不像西方國家那么明顯，一些患者兼具了MS和NMO的臨床表現，而且是在多次復發(fā)中逐漸表現出來的，在早期無法預測其趨勢。MS和NMO急性期的治療均為大劑量甲潑尼龍沖擊療法，多數MS患者能夠取得肯定的改善，部分NMO患者需要合用血漿置換療法。MS多經過復發(fā)緩解階段進入進展性階段，早期給予DMT有助于減少復發(fā)和延緩功能障礙進展［2］。NMO則較少有進展性病程，每次發(fā)作均導致一定程度的不可逆性功能障礙，需要盡早給予免疫抑制劑治療［3］。目前治療MS的一線DMT是干擾素和格拉默，均能減少MS的復發(fā)并延緩其功能障礙進展，且不良反應較少。隨著近年來口服免疫抑制劑研究的進展，盡管有學者對干擾素和格拉默是否還是MS的一線治療提出質疑［4］，但在新型口服免疫抑制劑的長期安全性尚未充分驗證的情況下，大多數學者仍然選擇干擾素和格拉默作為MS的一線治療［5］。干擾素可促使NMO的復發(fā)［6－9］，格拉默和干擾素均可使患者的B細胞激活因子水平增高，有導致NMO加重的可能［10］。雖然在亞洲國家也使用干擾素治療視神經和脊髓受累為主的CNS脫髓鞘疾病，但療效存在異質性。這一方面可能與患者的最終轉歸（MS還是NMO）有關［11］，另一方面也與NMO本身存在異質性有關［12］。因此，在無法確知初發(fā)的CNS脫髓鞘疾病轉歸的情況下，目前治療決策的一個焦點仍然是能否使用干擾素或格拉默。這個專家共識就是解決現階段所存在問題的重要嘗試。

值得注意的是，NMO的概念不斷進展，NMO和MS之間的關系已經趨于明朗，但NMO和MS之間的過渡性臨床表現的歸屬一直困擾著臨床，尤其是選擇治療藥物時。目前已經認識到NMO和MS均有異質性，兩者作為CNS脫髓鞘疾病的兩個極，之間的過渡性臨床表現相應的發(fā)病機制卻有細微的差異，包括抗AQP4抗體陽性與否以及患者的遺傳背景等，但這些認識尚未進入臨床實用階段，還受到尚無可靠抗AQP4抗體檢測方法的制約。臨床特征，尤其是特征性的腦和脊髓MRI特點也有助于區(qū)別NMO和MS，所以專家組在這個共識中并未過分強調抗AQP4抗體，而是結合了臨床、影像學和實驗室檢查，強調整體思維不單純依靠某一特征，是適應目前臨床工作實際。由于一些臨床表現和實驗室檢查均可見于MS和NMO，在早期無法徹底進行鑒別，專家組在共識中把MS和NMO視作兩個極，其間作為一個IIDD的疾病譜（而不是將每種臨床表現分別冠以不同的診斷名稱），再根據患者的具體情況分析其在整個病譜中偏于哪一極，并在隨訪中動態(tài)評價以最終決策，這樣的策略化繁為簡，也是實事求是的。隨著治療MS的新型口服免疫抑制劑在NMO中使用并積累療效證據，未來有可能只有共識中的第三類患者初始階段使用干擾素治療，而其他兩類患者均會使用免疫抑制劑治療。

［1］Carroll W，Saida T，Kim H，et al.A guide to facilitate the early treatment of patients with idiopathic demyelinating disease（multiple sclerosis and neuromyelitis optica）［J］.Mult Scler，2013Jan 16.［Epub ahead of print］

［2］李海峰.多發(fā)性硬化的診斷與早期治療［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2007，15:268－271.

［3］李海峰，徐雁.歐洲神經病學聯盟關于視神經脊髓炎診治的指南［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2010，17:383－385.

［4］Fox RJ.In the coming year we should abandon interferons and glatiramer acetate as first－line therapy for MS:Yes［J］.Mult Scler，2013，19:24－25.

［5］Hillert J.In the coming year we should abandon interferons and glatiramer acetate as first line therapy for MS:No［J］.Mult Scler，2013，19:26－28.

［6］Tanaka M，Tanaka K，Komori M.Interferon－beta（1b）treatment in neuromyelitis optica［J］.Eur Neurol，2009，62:167－170.

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［11］Bomprezzi R，Powers JM，Shimizu J，et al.IFNβ－1bmay severely exacerbate Japanese opticspinal MS in neuromyelitis optica spectrum:Japanese optic－spinal MS:is it MS or neuromyelitis optica and does the answer dictate treatment？［J］.Neurology，2011，77:195－196.

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