馮凱 許賢豪

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫性疾病，好發(fā)于20～40歲的年輕人［1］。來(lái)自美國(guó)全國(guó)多發(fā)性硬化學(xué)會(huì)的資料顯示，目前美國(guó)MS患者人數(shù)約為40萬(wàn)，全球MS患者人數(shù)估計(jì)超過(guò)250萬(wàn)。臨床上常用免疫調(diào)節(jié)劑治療MS，主要包括干擾素β（INF-β）、醋酸格拉默（glatiramer acetate，GA）、那他珠單抗等，但這些藥物需要長(zhǎng)期注射且價(jià)格昂貴，降低了患者用藥的依從性。新興的口服藥物為MS治療開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新途徑?，F(xiàn)就MS治療的口服藥物及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 芬戈莫德（fingolimod，F(xiàn)GLM）

FGLM最初由日本Mitsubishi制藥公司研制，其后期全球經(jīng)營(yíng)權(quán)轉(zhuǎn)讓給瑞士Novartis制藥公司，并于2010-9-21獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)可經(jīng)口服給藥用于治療復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）的新型免疫抑制劑。FGLM最初是由冬蟲夏草培養(yǎng)液中提取的抗生素成分Myriocin（ISP-I）經(jīng)化學(xué)修飾后合成。FGLM 為鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑［2］，主要有兩種作用機(jī)制，一是促使淋巴細(xì)胞回遷至淋巴結(jié)（遠(yuǎn)離CNS），二是調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的S1P受體。FGLM為首個(gè)防止淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)中離開(kāi)的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調(diào)節(jié)劑類藥，可促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)過(guò)程，降低MS的復(fù)發(fā)率，延緩MS患者的病情惡化程度。減少顱內(nèi)MRI病變的數(shù)量，并減輕病變的嚴(yán)重程度［3］。FGLM對(duì)淋巴結(jié)內(nèi)特定的免疫細(xì)胞的影響是可逆的，患者停藥后體內(nèi)循環(huán)的淋巴細(xì)胞即可恢復(fù)至正常水平。3期臨床研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比FGLM（0.5mg，1次／d）可顯著降低 MS的年復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展［4］。

2 特立氟胺（teriflunomide，TRFNM）

2012-09-12FDA 批 準(zhǔn) TRFNM 用 于治 療RRMS。TRFNM是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）來(lái)阻斷嘧啶的源合成［5］。DHODH是一種含鐵的黃素依賴性線粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關(guān)鍵酶，催化嘧啶生物合成途徑中的第四步反應(yīng)。DHODH是免疫相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)，抑制DHODH可阻止新生嘧啶合成，致DNA合成障礙，抑制活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用。已知的作用機(jī)制包括通過(guò)抑制DHODH阻止淋巴細(xì)胞中嘧啶的從頭合成，以及干擾酪氨酸激酶活性。

TRFNM 3期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，TRFNM能顯著降低RRMS患者年均復(fù)發(fā)率，疾病進(jìn)展和MRI活動(dòng)，且安全性好［6－7］，嚴(yán)重感染的幾率＜3%，僅有3例出現(xiàn)嚴(yán)重的腎炎，1例停止用藥物，無(wú)死亡病例。另一項(xiàng)研究顯示，TRFNM 與INF－β合用能減少 MRI（T1-Gd）病變體積和降低疾病活動(dòng)，且安全和耐受性較好［8］。

3 克拉屈濱（cladribine，CDB）

CDB是一個(gè)小分子核苷藥物，其活性代謝物類似于核苷腺苷，可干擾細(xì)胞代謝，抑制DNA合成和修復(fù)，從而引起細(xì)胞，主要是淋巴細(xì)胞的凋亡［9］。3期臨床試驗(yàn)顯示，CDB片劑治療可顯著降低96周時(shí)RRMS的復(fù)發(fā)率、殘疾進(jìn)展危險(xiǎn)和疾病活性的MRI指標(biāo)。受試組中出現(xiàn)的不良反應(yīng)病例極少，與安慰劑對(duì)照組相當(dāng)，而在使用該片劑治療的受試者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥和帶狀皰疹的比例稍高。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示CDB片能減少醫(yī)療資源的消耗和需要的醫(yī)療和社會(huì)支持［10］。2010-07 CDB于俄羅斯被批準(zhǔn)上市，2010-09-03，澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）正式批準(zhǔn)其上市。

4 BG-12

BG-12（dimethyl fumarate）中文名稱為富馬酸二甲酯，是一種治療RRMS的口服新藥。2008年進(jìn)入FDA的快速審批通道。BG-12可激活Nrf2通路［11］，誘導(dǎo)CNS細(xì)胞中的直接細(xì)胞保護(hù)應(yīng)答。對(duì)抗引起神經(jīng)元和CNS髓鞘發(fā)生炎性反應(yīng)和損傷的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

BG-12的兩項(xiàng)關(guān)鍵的3期臨床試驗(yàn)是DEFINE和CONFIRM 試驗(yàn)。DEFINE［12］試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床研究，旨在評(píng)價(jià)其單藥治療的有效性。該研究主要終點(diǎn)指標(biāo)是RRMS患者的兩年復(fù)發(fā)率、年均復(fù)發(fā)率、進(jìn)展性殘疾和 MRI。BG-12（口服240mg，2～3次／d）能顯著降低患者兩年內(nèi)的年復(fù)發(fā)率、新發(fā)或新擴(kuò)大的T2高信號(hào)病變數(shù)目、釓增強(qiáng)（Gd＋）病變數(shù)目和殘疾嚴(yán)重程度分級(jí)（EDSS）評(píng)定的殘疾進(jìn)展率。不良反應(yīng)包括臉色潮紅、胃腸道反應(yīng)（如腹瀉、惡心、上腹部疼痛）以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，未見(jiàn)有關(guān)的惡性瘤變和條件性感染等事件。另一項(xiàng)是CONFIRM 試驗(yàn)［13］，對(duì) MS臨床復(fù)發(fā)率、MS 的MRI指標(biāo)、殘疾進(jìn)展率和安全性方面等進(jìn)行評(píng)價(jià)。將BG-12和活性藥物GA進(jìn)行對(duì)照，主要終點(diǎn)為兩年的年均復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示，在RRMS患者中，BG-12（240mg，2～3次／d）和GA均能顯著降低年均復(fù)發(fā)率且可改善新的或增大的T2加權(quán)高信號(hào)病變的數(shù)量（均P＜0.01）和新的T1加權(quán)低信號(hào)病變的數(shù)量（均P＜0.01），而殘疾進(jìn)展率減輕不顯著；與GA治療組相比，BG-12 3次／d亞組年均復(fù)發(fā)率降低（P＝0.02），新的T1加權(quán)低信號(hào)病變降低（P＝0.003），BG-12兩劑量亞組新的或增大的T2加權(quán)高信號(hào)病變均降低（P＜0.01），余指標(biāo)各組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)包括臉色潮紅和胃腸事件（出現(xiàn)于BG-12治療組）以及注射相關(guān)事件（出現(xiàn)于GA治療組），BG-12組未出現(xiàn)惡性腫瘤或機(jī)會(huì)性感染，BG-12組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。

5 拉喹莫德（laquinimod，ABR-215062，LQNM）

LQNM是一CNS免疫調(diào)節(jié)劑。在動(dòng)物模型中，LQNM可穿過(guò)血－腦脊液屏障直接作用于CNS的炎性反應(yīng)及治療神經(jīng)退行性病變。其作用機(jī)制不明，可能是通過(guò)影響T細(xì)胞遷移而產(chǎn)生免疫抑制作用［14］。在24個(gè)國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的3期臨床試驗(yàn)研究顯示，其治療RRMS患者耐受性良好，和安慰劑組比較，給予口服LQNM（0.6 mg，1次／d）可延緩RRMS患者殘疾進(jìn)展，與安慰劑相比，用LQNM治療患者年復(fù)發(fā)率以及殘疾進(jìn)展危險(xiǎn)均降低。接受LQNM治療的患者T2加權(quán)圖像上釓增強(qiáng)病變或增大病變的平均累計(jì)數(shù)量少于接受安慰劑者，雖然有劑量依賴性和短暫性肝酶增加的報(bào)道（部分患者達(dá)正常范圍上限的3倍），但在臨床上無(wú)明顯的肝損傷事件發(fā)生［15］。

近幾十年，人們?cè)谥委熀凸芾鞰S上已取得諸多進(jìn)展，如發(fā)病機(jī)制的揭示，多種MRI技術(shù)和疾病修正治療的開(kāi)發(fā)等。近年來(lái)，在MS口服治療藥和單克隆抗體藥物的開(kāi)發(fā)上也取得較大進(jìn)展。

注：部分內(nèi)容已于2012年10月“泛北京多發(fā)性硬化治療和研究協(xié)作組”會(huì)議中進(jìn)行報(bào)告。

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