李東瑞 楊偉民 蘇 楠 滕軍放

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

Fisher和Adam［1］在1951年提出“出血性腦梗死（Hemorrhagic Infarction）”這一概念，以后又提出“出血性轉(zhuǎn)化（Hemorrhagic Transformation，HT）”。然而現(xiàn)在 HT 是指急性腦梗死后在梗死區(qū)域內(nèi)或梗死血管分布區(qū)內(nèi)的出血。在美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所的研究中顯示［2］，癥狀性出血率為0.6%～11%，而致死性出血率為0.3%～2.9%。目前出血性轉(zhuǎn)化的機(jī)制被認(rèn)為主要是血腦屏障通透性異?；蛲暾云茐?、缺血／再灌注損傷以及側(cè)支循環(huán)的開放等引起的［3］。目前由于腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病機(jī)制不明，因此研究其可干預(yù)因素，預(yù)防其發(fā)生非常重要?；诖?，我們對HT可能的危險因素進(jìn)行了綜述。

1 年齡因素

在Sylaja等的研究中［4］對≥80歲的患者（270例）和＜80歲的患者（865例）進(jìn)行對比，其結(jié)果顯示兩組間的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險相近，但在低齡組的功能轉(zhuǎn)歸良好率明顯高于高齡組。在ECASS－Ⅱ期試驗［5］中，年齡也是PH及癥狀性顱內(nèi)出血的獨立危險因素。

2 血脂因素

在Paciaroni等的試驗結(jié)果［6］顯示低水平的低密度脂蛋白膽固醇可增加出血性梗死卻不增加梗死后腦實質(zhì)出血。目前考慮其機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：由于膽固醇是維持細(xì)胞膜完整性、流動性及決定性的關(guān)鍵因素之一，其與細(xì)胞膜受體、離子轉(zhuǎn)運及免疫功能密切相關(guān)，低密度脂蛋白膽固醇水平降低可能影響細(xì)胞膜功能，從而可能使細(xì)胞膜通透性改變，導(dǎo)致出血。但Ebrahim等［7］認(rèn)為，低膽固醇血癥與出血性卒中的關(guān)系僅僅存在于大量飲酒人群及高血壓人群中。

3 血糖因素

在Demchuk AM［8］試驗的結(jié)果中，高血糖是梗塞后出血的危險因素，可能引起顱內(nèi)血腦屏障的異常，引起通透性增加，從而增加出血風(fēng)險。目前考慮的機(jī)制是在急性缺血期，較高的血糖會增加無氧酵解，逐漸出現(xiàn)酸中毒，當(dāng)酸中毒達(dá)到一定程度，引起酶的失活、自由基增加、線粒體功能受到抑制等［9］。

4 血壓因素

在歐洲－澳大利亞急性卒中研究小組研究顯示［5］，收縮壓＞190mmHg或舒張壓＞100mmHg是溶栓引起繼發(fā)出血的危險因素。但在臨床試驗中，結(jié)果卻不盡相同。在一項系統(tǒng)評價［10］中得出結(jié)論，卻認(rèn)為大面積腦梗死、顱內(nèi)占位、早期CT顯示低密度影、年齡是腦梗死后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的危險因素，但高血壓并不是其發(fā)生的危險因素；目前仍需大樣本研究進(jìn)一步證實。

5 溶栓因素

Larrue等［5］研究表明，r－t PA溶栓組腦實質(zhì)出血、癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率比安慰劑組更高，r－t PA與腦實質(zhì)出血間、r－t PA與癥狀性顱內(nèi)出血間顯著相關(guān)且延遲溶栓更易誘發(fā)HT的發(fā)生。而溶栓藥物的藥量也會影響到HT的發(fā)生率。此外，動脈溶栓能夠使溶栓藥物直接到達(dá)血栓局部，理論上血管再通率應(yīng)高于靜脈溶栓，且出血風(fēng)險降低。然而其益處可能被溶栓啟動時間的延遲所抵消，需進(jìn)一步的大樣本研究。

6 抗凝藥物與抗血小板藥物治療因素

根據(jù)中國急性缺血性腦卒中診治指南2010指出［11］，抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率，隨訪期末的殘疾率亦無明顯下降，抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但被癥狀性顱內(nèi)出血增加所抵消，目前需要大樣本隨訪。

7 房顫因素

早期通過實驗證實的腦梗死出血轉(zhuǎn)化病例的研究者認(rèn)為，心源性腦梗死病人與出血相關(guān)［12］。近些年又有多個試驗表明房顫與梗死后出血轉(zhuǎn)化有相關(guān)性關(guān)系［13－14］。其機(jī)制可能是由于房顫形成的栓子穩(wěn)定性較差，當(dāng)栓塞后溶栓或其他原因，引起栓子脫落或溶解，使梗死的血管再通，血液缺血再灌注而引起繼發(fā)滲血或出血。

8 梗死面積

大面積腦梗死的定義目前尚不統(tǒng)一，在國內(nèi)大多采用的標(biāo)準(zhǔn)是：梗死直徑＞5cm或累計兩個及兩個以上腦葉［15］。Terruso等［16］研究顯示，梗死面積與HT的發(fā)生有相關(guān)性。大面積腦梗死后出現(xiàn)腦水腫，邊緣毛細(xì)血管受壓，發(fā)生缺血壞死和內(nèi)皮損害。腦梗死后腦細(xì)胞出現(xiàn)缺血缺氧，毛細(xì)血管通透性增加，血液易滲出而出現(xiàn)腦梗后出血。

9 基質(zhì)金屬酶MMPs因素

近年來，血腦屏障的破壞在HT發(fā)生機(jī)制引起關(guān)注，Tang J［17］等研究發(fā)現(xiàn)（MMP－9）參與了血腦屏障的失調(diào)再出血性轉(zhuǎn)化，并加重腦缺血后腦損傷。然而，長期抑制MMP－9的活性或不足的后果（這可能會影響正常的膠原和基質(zhì)平衡）仍有待確定。同時Montaner［18］等發(fā)現(xiàn)MMP－9的產(chǎn)生與梗死后出血的量呈正相關(guān)，因此考慮其與梗死后出血有相關(guān)性。

10 血清鐵超載因素

Millan等［19］研究表明，腦梗死患者接受重組組織型纖溶酶原激活劑（r－t PA）靜脈溶栓，在溶栓前機(jī)體儲存鐵增多與后期不良有相關(guān)性，溶栓前血清鐵蛋白＞79Lg／L，是預(yù)測后期不良預(yù)后的獨立敏感相關(guān)指標(biāo)，鐵超載可能會抵消溶栓治療的益處，從而引起出血性轉(zhuǎn)化。其可能的機(jī)制是游離鐵具有細(xì)胞毒性作用，并可產(chǎn)生代表活性氧的羥基和烷氧基，引起或加重機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。

11 低血小板因素

在Christoforidis［20］的試驗中，將不同的血小板數(shù)量分級，從而顯示低血小板使出血風(fēng)險增高，因此提示對低血小板的急性腦梗死病人引起重視，及時定期復(fù)查頭顱CT，而當(dāng)血小板低于100×109／L時，更需注意出血風(fēng)險將大大增加。

通過對HT危險因素的分析，可能致腦梗死出血轉(zhuǎn)化，及時控制上述危險因素，更有利于患者的預(yù)后，進(jìn)而減少致殘率及病死率。

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