陳玉輝 李偉 徐蕾 王音 龔濤

1 病例報(bào)告 病例1:患者女，23歲，因“雙眼瞼下垂伴四肢無(wú)力1年，加重伴呼吸困難1個(gè)月”于2005－3－25入院。入院前1年出現(xiàn)雙眼瞼下垂，四肢無(wú)力，聲音嘶啞，晨輕暮重，疲勞加重，休息緩解。入院前10個(gè)月行胸腺切除術(shù)，病理檢查示胸腺增生。入院前1個(gè)月出現(xiàn)呼吸困難。既往體健。入院查體:意識(shí)清楚，構(gòu)音欠清。雙眼瞼下垂。雙眼外展受限，伴復(fù)視。咀嚼及吞咽力弱。雙上肢肌力4級(jí)。余神經(jīng)科查體未見(jiàn)異常。新斯的明試驗(yàn)（＋），肌電圖檢查示低頻神經(jīng)重復(fù)電刺激（RNS）波幅衰減，單纖維肌電圖Jitter增寬。入院診斷:重癥肌無(wú)力（MG）Ⅳ型，胸腺增生切除術(shù)后。MG臨床絕對(duì)評(píng)分25分。入院后給予溴吡斯的明60 mg，6次／d，靜脈點(diǎn)滴丙種球蛋白25g／d，×5d。2005－3－31改用硫唑嘌呤（AZA）25mg，2次／d，10d后劑量逐漸增加至50mg，3次／d。2005－4－6行甲潑尼龍沖擊治療，1g／d，每3d減半直至口服潑尼龍10mg，1次／d維持。每周查血常規(guī)，2005－3－28至 2005－4－28行血常 規(guī)檢查未見(jiàn)明顯異常。2005－4－30血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞迅速下降至 WBC 1.12×109／L，RBC 3.38×1012／L，Hb 109g／L，PLT 93×109／L，患者出現(xiàn)發(fā)熱、肺部感染，停用AZA，予粒細(xì)胞集落刺激因子（300μg×10d，150μg×12d）皮下注射，輸血小板1單位／周×6次。先后予頭孢他定、亞胺培南西司他丁、萬(wàn)古霉素、氟康唑、兩性霉素B等抗感染及止血對(duì)癥等治療。患者血細(xì)胞持續(xù)偏低，2005－5－1至2005－6－4 血常規(guī) WBC（0.8～4.7）×109／L，Hb 78～115g／L，PLT（9～65）×109／L。患者病情于2005－6－13好轉(zhuǎn)，WBC 4.77×109／L，Hb 83g／L，PLT 111×109／L，肺部感染消失，停用抗感染等藥物。可下床活動(dòng)，無(wú)明顯喘憋，咀嚼及吞咽正常。查體:雙上瞼遮擋角膜10－2點(diǎn)位，雙眼無(wú)露白及復(fù)視。四肢肌力5級(jí)。余神經(jīng)科查體未見(jiàn)異常。臨床絕對(duì)評(píng)分8分。

病例2:患者女，72歲，因“眼瞼下垂1年余，吞咽困難4個(gè)月，呼吸困難8d”于2011－12－15入院。入院前1年出現(xiàn)雙眼瞼下垂，視物成雙，晨輕暮重，休息減輕。入院前4個(gè)月飲水嗆咳、咀嚼及吞咽困難，診斷為 MG，予溴吡斯的明90mg，4次／d，他克莫司3mg，2次／d，他克莫司血藥濃度為2.5ng／mL（有效藥物濃度3～8ng／mL），血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。入院前8d突發(fā)喘憋、呼吸困難，行氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，并給予美羅培南（1g，3次／d，×8d）抗感染及丙種球蛋白（25g／d，×5d）治療。既往有高血壓、冠心病、糖尿病、陳舊性腦梗死病史。入院查體:氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸狀態(tài)。雙肺呼吸音粗，散在干濕性啰音。余內(nèi)科查體未見(jiàn)明顯異常。專(zhuān)科查體:雙上瞼下垂，雙眼內(nèi)收受限。面肌力弱。四肢肌力4級(jí)。余神經(jīng)科查體未見(jiàn)異常。肌電圖檢查示低頻RNS波幅衰減。入院診斷:MGⅣ型、MG危象、肺部感染，余診斷同病史。MG臨床絕對(duì)評(píng)分36分。入院后靜脈點(diǎn)滴丙種球蛋白共5d（劑量同上），后給予甲潑尼龍沖擊治療（使用方法同例1），及他克莫司及溴吡斯的明治療（使用方法同上），2011－12－30脫機(jī)。同時(shí)給予美羅培南1g，3次／d，×5d后改用頭孢米諾2g，2次／d×14d，肺部感染消失，血象正常。2012－2－8服他克莫司及甲強(qiáng)龍4mg／d，AZA 50mg，2次／d，至2012－2－13AZA增至50mg，3次／d。每周查血常規(guī)無(wú)明顯異常。2012－2－10停他克莫司及甲強(qiáng)龍，2012－2－16行血常規(guī)檢查示 WBC 4.65×109／L，Hb 87g／L，PLT 231×109／L。患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，2012－2－21停用 AZA，改為環(huán)孢素口服，當(dāng)天服用50mg，2012－2－22血常規(guī)示 WBC 1.9×109／L，Hb 76g／L，PLT 76×109／L，停用全部免疫抑制劑?；颊叱霈F(xiàn)肺部感染及胃腸道出血，先后予亞胺培南西司他丁、哌拉西林舒巴坦、替考拉寧等抗感染，止血對(duì)癥治療，予粒細(xì)胞集落刺激因子（300μg，2次／d，×19d及150μg，2次／d，×4d）、促紅細(xì)胞生成素（EPO 4000u，1次／d，×24d）及白細(xì)胞介素－11等促細(xì)胞生成藥物，間斷輸血漿（400mL／次，×2次）、紅細(xì)胞（1單位／次，×7次）、血小板（1單位／次，×12次），患者血象呈進(jìn)行性下降，自2012－2－23至2012－3－14每日監(jiān)測(cè)血常規(guī)，結(jié)果示 WBC （0.1～2.56）×109／L，Hb（37～76）g／L，PLT（1～51）×109／L。2012－3－15患者因感染性休克、消化道出血，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。

2 討論 AZA常用于糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或效果欠佳以及不能耐受激素副作用的MG患者。AZA的不良反應(yīng)多發(fā)于用藥后2周，最常見(jiàn)類(lèi)流感樣癥狀，少見(jiàn)的有肝臟損害、骨髓抑制，嚴(yán)重骨髓抑制的幾率約1%。文獻(xiàn)報(bào)道［1］AZA患者發(fā)生急性骨髓抑制的時(shí)間多在使用后22～31d，白細(xì)胞及血小板下降越快，提示骨髓抑制越嚴(yán)重。發(fā)生骨髓抑制時(shí)，停用AZA并予以人重組粒細(xì)胞集落刺激因子，輸血小板等治療后2～3周內(nèi)骨髓功能均可恢復(fù)。本文兩例患者發(fā)生急性骨髓抑制的時(shí)間分別為用藥30d和14d，白細(xì)胞最低值分別為0.8×109／L和0.1×109／L，血小板最低值分別為9×109／L和1×109／L。兩例患者血細(xì)胞下降均較快，均采取停用免疫抑制并給予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子和輸血小板等治療，例1患者在44d后白細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，例2患者在治療21d后臨床癥狀未改善并死亡。本組患者骨髓功能恢復(fù)均較慢，可能與骨髓抑制嚴(yán)重有關(guān)。例2骨髓功能未恢復(fù)的原因還可能與老齡、基礎(chǔ)疾病較多、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑有關(guān)。例2患者在AZA使用前曾使用他克莫司，停用AZA后服用環(huán)孢素，需要考慮這兩種藥物所致骨髓抑制。但患者使用他克莫司1年中監(jiān)測(cè)血常規(guī)無(wú)明顯異常，故他克莫司致骨髓抑制可能性較小?；颊咄Ｓ肁ZA后僅服過(guò)50mg環(huán)孢素，血象下降與環(huán)孢素關(guān)系可能亦不大，其原因?yàn)?一是50mg環(huán)孢素尚未達(dá)起效劑量，目前文獻(xiàn)尚未見(jiàn)如此小劑量環(huán)孢素導(dǎo)致血細(xì)胞急劇下降的報(bào)道；二是服用環(huán)孢素前患者的血象已呈下降趨勢(shì)，故例2患者血象降低可能仍與AZA密切相關(guān)。該兩例患者在治療中都有肺部感染并使用多種抗生素治療，需考慮感染、抗生素對(duì)骨髓功能的影響。但兩例患者使用抗生素時(shí)均已發(fā)生骨髓抑制，更換抗生素治療后血象無(wú)明顯變化，可除外某種特定抗生素所致骨髓抑制。重癥感染可能影響骨髓功能，但本組患者的感染更可能是AZA致骨髓抑制所致，AZA是骨髓抑制的直接原因。

巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性減低可能是AZA引起急性骨髓抑制的主要原因，TPMT活性與藥物效應(yīng)及毒副作用密切相關(guān)，可通過(guò)測(cè)定TPMT活性預(yù)測(cè)AZA的不良反應(yīng)。詹忠平等通過(guò)測(cè)定紅細(xì)胞中的TPMT活性發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重骨髓抑制患者的TPMT活性減低，但藥物骨髓抑制作用與TPMT之間無(wú)明顯的截?cái)帱c(diǎn)［1］。

隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)TPMT基因多態(tài)性與TMPT活性相關(guān)。TPMT等位基因包括正常的野生型（TPMT＊1）和各種突變的基因，其中常見(jiàn)的有TPMT＊2，TPMT＊3A和TPMT＊3C。前兩種多見(jiàn)于白種人，亞洲人多為T(mén)PMT＊3C變異型，且多為雜合型［2］。TPMT＊3C變異者TMPT活性均較低，其發(fā)生骨髓抑制的機(jī)會(huì)增高，約為野生型的3倍［3］。我國(guó)研究發(fā)現(xiàn)TPMT變異的4例患者均為T(mén)PMT＊3C雜合子，使用AZA的3例患者均發(fā)生骨髓抑制，其中2例是嚴(yán)重骨髓抑制［4］。TPMT表型和基因型有良好的相關(guān)性，通過(guò)檢測(cè)TPMT基因型預(yù)測(cè)患者發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然臨床已認(rèn)識(shí)到AZA具有導(dǎo)致急性骨髓抑制的不良反應(yīng)，并采取多種方法預(yù)防（如小劑量逐漸加量，使用時(shí)密切監(jiān)測(cè)血細(xì)胞的變化），但本組兩例患者均突然發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。遺憾的是兩例患者未檢測(cè)TMPT基因型及TPMT酶活性。發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制者病情重、恢復(fù)慢、預(yù)后差，因此有必要在臨床中開(kāi)展TPMT基因型及TPMT酶活性的檢測(cè)工作，實(shí)施AZA個(gè)體化治療，對(duì)TPMT變異型患者應(yīng)盡量避免使用AZA。

［1］詹忠平，楊岫巖，黃民，等.硫唑嘌呤致血液系統(tǒng)危象的臨床特征和酶學(xué)基礎(chǔ)［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（3）:145－148.

［2］Vannaprasah S，Angsuthum S，Avihingsanon Y，et al.Impact of the heterozygous TPMT＊1／＊3Cgenotype on azathioprine induced myelosupreesion in kidney transplant recipients in Thailand［J］.Clin Therapeut，2009，31（7）:1524－1533.

［3］Kim JH，Cheon JH，Hong SS，et al.Influences of thiopurine methyltransferase genotype and activity on thiopurine－induced leukopenia in Korean patients with inflammatory bowel disease:a retrospective cohort study［J］.J Clin Gastroenterol，2010，44:e242－248.

［4］詹鐘平，梁柳琴，楊岫巖，等.風(fēng)濕病人群硫唑嘌呤代謝酶基因型與藥物耐受性的關(guān)系［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，85（25）:1734－1737.