謝慶海 陳東亮 彭 濤 謝觀生 羅海強(qiáng) 林 通

（廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科2區(qū)，廣西 欽州 535000）

腦外傷的亞低溫治療最新研究進(jìn)展

謝慶海 陳東亮 彭 濤 謝觀生 羅海強(qiáng) 林 通

（廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科2區(qū)，廣西 欽州 535000）

20世紀(jì)80年代國(guó)外在亞低溫治療腦損傷方面就已經(jīng)取得了令人矚目的成果。腦損傷患者的病情兇險(xiǎn)危急，病死率極高，并發(fā)癥和后遺癥發(fā)生率也高，研究表明亞低溫治療腦損傷不僅能夠減輕治療對(duì)腦損傷的病理?yè)p害，還能促進(jìn)大腦神經(jīng)功能恢復(fù)，有效改善預(yù)后，療效確切。目前，臨床上已經(jīng)開(kāi)始廣泛使用亞低溫治療腦損傷。

腦外傷；亞低溫治療；最新研究進(jìn)展

腦損傷指的是一種暴力作用于頭部而造成的嚴(yán)重創(chuàng)傷，病死率約4%～7%，重度腦損傷病死率高達(dá)50%～60%[1,2]。腦損傷分為兩大類：閉合性損傷與開(kāi)放性損傷，前者指的是腦組織與外界不相交通的損傷；后者指的是腦組織與外界相交通的損傷，通常有頭皮顱骨開(kāi)裂、腦脊液和腦組織外溢等[3]。這類患者的治療關(guān)鍵在于早期控制體溫，保護(hù)大腦組織，預(yù)防并發(fā)癥，降低致殘致死率。近些年興起的亞低溫治療手段能減少大腦損傷，保護(hù)腦組織，促進(jìn)恢復(fù)。本文對(duì)亞低溫治療腦損傷的機(jī)制、實(shí)施方法以及療效等研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜合論述，詳細(xì)報(bào)道如下。

1 亞低溫的概念和分類

醫(yī)學(xué)界將低溫分為4類[4]：輕度低溫（33～35℃）、中度低溫（28～32℃）、深度低溫（17～27℃）、超深低溫（16℃以下）。研究表明腦損傷治療中深低溫（28℃以下）治療會(huì)出現(xiàn)凝血功能障礙，病死率增加，而輕中度低溫（32～35℃）狀態(tài)下能很好的保護(hù)腦組織，無(wú)明顯不良反應(yīng)。另外，諸多研究證實(shí)，腦損傷患者不論在缺血中還是缺血后開(kāi)始亞低溫治療都能顯著減輕患者腦缺血后組織病理形態(tài)學(xué)的損害程度，促進(jìn)組織神經(jīng)功能恢復(fù)，起到保護(hù)腦組織受損的作用。匹茲堡大學(xué)研究人員還發(fā)現(xiàn)31℃亞低溫可以有效防止繼發(fā)性顱內(nèi)高壓[5]，同時(shí)減輕顱內(nèi)高壓所致的腦損害程度和范圍。有報(bào)道表明亞低溫除了上述作用外，還可以改善腦水腫，緩解腦損傷后的并發(fā)癥[6]。

2 亞低溫治療顱腦損傷的實(shí)施方法

2.1 降溫方法

目前，臨床上亞低溫治療顱腦損傷的方法已經(jīng)規(guī)范化，全身亞低溫的方法較為可靠[7]，包括體表物理降溫、血管內(nèi)灌注降溫、藥物降溫、血管內(nèi)熱交換降溫等方法。患者在亞低溫治療期間可能會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)，所以治療時(shí)要適量運(yùn)用鎮(zhèn)靜劑、肌松藥等，同時(shí)進(jìn)行機(jī)械通氣。

2.2 腦溫實(shí)時(shí)檢測(cè)

腦溫檢測(cè)可以通過(guò)直接檢測(cè)或間接檢測(cè)進(jìn)行，直接檢測(cè)時(shí)可通過(guò)鉆顱插入腦溫探頭至腦實(shí)質(zhì)內(nèi)或通過(guò)腦室造口放入腦溫探頭至腦室內(nèi)，半導(dǎo)體溫度顯示儀即可檢測(cè)腦溫，此法檢測(cè)結(jié)果較為準(zhǔn)確可靠。間接檢測(cè)包括下述5種[8]：①口腔溫度：操作簡(jiǎn)便，但是測(cè)量結(jié)果偏低；②中心溫度：將測(cè)量探頭放置于肺動(dòng)脈內(nèi)檢測(cè)血流溫度，此法檢測(cè)結(jié)果接近腦溫；③肛溫：使用廣泛，比腦溫低0.33℃左右；④鼓膜溫度：利用鼓膜溫度儀測(cè)量，結(jié)果接近腦溫；⑤膀胱溫度：對(duì)于留置導(dǎo)尿管的患者可以使用帶有熱敏探頭的導(dǎo)尿管，此法檢測(cè)結(jié)果接近于腦溫。

2.3 降溫深度

亞低溫治療的溫度是有限制的，并非溫度越低，效果越好。當(dāng)溫度低于32℃時(shí)，并發(fā)癥的發(fā)生率會(huì)顯著提升[9]。研究表明35℃是顱腦損傷亞低溫治療的最佳溫度。

2.4 治療時(shí)間窗及時(shí)程

從顱腦損傷到亞低溫開(kāi)始治療的間隔時(shí)間為時(shí)間窗。不同時(shí)間窗的患者亞低溫療效和預(yù)后均不同。亞低溫治療所持續(xù)的時(shí)間稱為治療時(shí)程。如果沒(méi)有嚴(yán)重的并發(fā)癥，時(shí)程以24h為宜，若伴有顱內(nèi)高壓，治療時(shí)程應(yīng)持續(xù)到顱內(nèi)壓趨于正常后的24h[10]。

2.5 復(fù)溫

亞低溫治療結(jié)束后不宜快速?gòu)?fù)溫，否則易導(dǎo)致腦水腫反彈，造成二度損傷。但復(fù)溫也不可過(guò)慢，因?yàn)檫^(guò)慢會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生?，F(xiàn)在，更多的研究者主張自然復(fù)溫，即治療停止12h后恢復(fù)體溫[11]。

3 亞低溫治療法對(duì)腦組織的保護(hù)作用機(jī)理

3.1 降低腦組織的耗氧量和乳酸堆積

機(jī)體細(xì)胞內(nèi)各種能量代謝途徑中的酶促反應(yīng)都與溫度高低有關(guān)。亞低溫時(shí)，ATP合成變慢，同時(shí)能量消耗受到抑制[12]，人腦此時(shí)對(duì)缺血和缺氧的耐受力會(huì)顯著提高，無(wú)氧代謝減少，乳酸堆積減少。

3.2 抑制高血糖，減輕腦組織繼發(fā)性損傷

顱腦損傷患者由于應(yīng)激反應(yīng)，損傷下丘腦垂體，交感神經(jīng)興奮，胰高血糖素分泌量顯著增加，胰島素受體變少，胰島素分泌不足，最終血糖顯著上升[13]。而血糖上升程度和損傷程度成正比，同時(shí)會(huì)造成乳酸堆積，甚至是酸中毒。亞低溫則可以抑制高血糖，減少繼發(fā)性損傷。同時(shí)亞低溫能顯著降低腦組織中花生四烯酸的代謝產(chǎn)物含量，從而抑制氧自由基產(chǎn)生，緩解腦水腫。

3.3 抑制毒性產(chǎn)物損傷腦細(xì)胞

腦損傷后多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、興奮性氨基酸等毒性物質(zhì)釋放異常，會(huì)加重腦細(xì)胞受損。研究表明，亞低溫可以有效的抑制上述毒性物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，從而減輕繼發(fā)性腦損傷。

3.4 阻斷Ca2+對(duì)神經(jīng)元的毒性

神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度過(guò)高會(huì)損傷神經(jīng)元細(xì)胞，而亞低溫能抑制神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流，減少神經(jīng)元受損[14]。

3.5 減少腦組織蛋白破壞，促進(jìn)其結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)

腦組織受損后蛋白合成量減少，亞低溫能有效恢復(fù)損傷后的腦細(xì)胞蛋白如MAP2合成，加快腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)。

3.6 防止GluR2 mRNA表達(dá)

腦損傷后出現(xiàn)腦缺血時(shí)，海馬細(xì)胞會(huì)受損死亡。研究表明亞低溫治療后次日就可以顯著削弱GluR2亞區(qū)AMPA感受器mRNA編碼的反向調(diào)節(jié)，挽救腦出血區(qū)海馬趾CA1神經(jīng)元[15]。

3.7 降低神經(jīng)細(xì)胞毒性和凋亡率

亞低溫可以減少細(xì)胞色素C移位，降低C-Juin致活酶活化，阻止Capases活化，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡率。

4 討 論

現(xiàn)在，臨床上對(duì)于亞低溫治療的適應(yīng)證和禁忌證很明確。亞低溫治療適用于[16]：重型（GCS為6～8分）和特重型（GCS為3～5分）顱腦損傷、廣泛性腦挫傷、腦水腫、難以控制的顱內(nèi)高壓、腦干損傷、中樞高熱、電擊傷或中毒引起的腦缺血缺氧。禁忌證為：失血性休克、伴有嚴(yán)重心肺疾病、16歲以下兒童和70歲以上老年人。Shozaki等運(yùn)用亞低溫治療手段治療重度顱腦損傷患者，發(fā)現(xiàn)34℃低溫可以降低患者的顱內(nèi)壓，提高腦灌注壓，患者的生存率由18%提高到50%。Marion等[17]研究了亞低溫治療傷后10h入院的腦損傷患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)冰毯降溫到32℃并維持24h治療的患者生存率達(dá)到了60%，且未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。只達(dá)石等研究了損傷后24h入院的腦損傷患者的低溫治療情況，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療組患者的病死率明顯低于對(duì)照組，且比對(duì)照組恢復(fù)快，顱內(nèi)壓和血糖等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組。更有大量的臨床試驗(yàn)證明亞低溫治療可以降低腦損傷患者的顱內(nèi)壓和腦代謝率，提高患者的生存率，促進(jìn)大腦神經(jīng)功能恢復(fù)，保護(hù)腦組織繼發(fā)性受損，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，提高療效和預(yù)后。

亞低溫治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或溫度控制不良都會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生。常見(jiàn)并發(fā)癥有：①低血壓、心律失常；②顱內(nèi)高壓反彈：復(fù)溫操作不適當(dāng)會(huì)引起顱內(nèi)高壓反彈，可使用鎮(zhèn)靜劑、肌松藥預(yù)防；③凝血功能障礙：正常亞低溫不會(huì)影響血液系統(tǒng)，但也不乏極少數(shù)患者出現(xiàn)血小板減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)現(xiàn)象；④促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺素的分泌受到抑制：課可適量使用激素調(diào)節(jié)；⑤感染：亞低溫時(shí)，免疫功能低下，容易發(fā)生呼吸道和泌尿道感染，可給予抗生素預(yù)防。綜上所述，低溫療法治療腦損傷療效確切，但是這其中也還存在很多問(wèn)題點(diǎn)值得大家繼續(xù)深入研究，以期更好的將亞低溫推廣使用，提高腦損傷患者的救治率。

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