周 嵩 蔣堯傳*

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001）

炎性因子對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

周 嵩 蔣堯傳*

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001）

腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，覆蓋人群相對(duì)年輕化，為研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，研究證明，有眾多炎性介質(zhì)參與的局部炎性反應(yīng)是出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀的主要因素。腫瘤因子-α作為重要的炎性介質(zhì)被認(rèn)為是引起炎性反應(yīng)的主要影響因子，得到眾多實(shí)驗(yàn)結(jié)果的論證支持；白細(xì)胞介素-1在局部病變組織的表達(dá)亦與正常組織有顯著差異。各種炎性介質(zhì)及相關(guān)酶類同樣作為影響因子互相作用，與腫瘤因子-α、白細(xì)胞介素-1參與疾病進(jìn)展。

腰椎間盤(pán)突出癥；腫瘤因子-α；白細(xì)胞介素1

腰椎間盤(pán)突出癥導(dǎo)致疼痛的發(fā)生與炎癥因子有密切關(guān)系。這對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥的研究進(jìn)展提供重要線索[1]。本文就影響椎間盤(pán)突出發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最為主要的幾種因子做出綜述。探討腰椎間盤(pán)突出癥的炎癥反應(yīng)情況及主要影響因素。

1 腫瘤壞死因子-

1.1 TNF-α的生物學(xué)功能及致炎機(jī)制

TNF-α其前體由223個(gè)氨基酸組成，分子量為2.58萬(wàn)單位。基因長(zhǎng)約2.76Kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。與主要組織相容性抗原（MHC）基因群密切連鎖，分別定位于第6和第17對(duì)染色體上面。腫瘤壞死因子-α屬于腫瘤壞死因子大家族，其發(fā)現(xiàn)最早，研究最多。其來(lái)源于活化的單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞。是由三個(gè)寡聚蛋白結(jié)合形成的三聚體。TNF-α分為兩種：跨模型和分泌型。最初腫瘤壞死因子作為一種抗腫瘤作用的因子被人們所熟知，能夠引起腫瘤細(xì)胞的裂解，對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA合成有重要抑制作用。對(duì)腫瘤細(xì)胞亦具有直接殺傷作用?？缒Ｐ团c分泌型在絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶的調(diào)控下可以互相轉(zhuǎn)換，在體內(nèi)免疫反應(yīng)平衡調(diào)控做出重要貢獻(xiàn)。外來(lái)刺激入侵均可以引起TNF-α的分泌和釋放。當(dāng)機(jī)體受到抗原刺激，巨噬細(xì)胞分泌腫瘤因子α，TNF-α又可反過(guò)來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，以及促進(jìn)其他炎性因子的長(zhǎng)生，從而進(jìn)行炎性反應(yīng)。眾多實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNF-α作用廣泛，故有學(xué)者將其稱為“廣譜炎癥介質(zhì)”?？膳c其他炎癥介質(zhì)組成網(wǎng)絡(luò)，互相影響、互相誘發(fā)，共同完成炎性反應(yīng)[2]。

腫瘤壞死因子-α是強(qiáng)有力的炎性細(xì)胞因子。腫瘤壞死因子的抗炎機(jī)制復(fù)雜，可與多種蛋白質(zhì)及其他炎性因子互相作用。TNFR1信號(hào)傳導(dǎo)可以啟動(dòng)炎性反應(yīng)通路，上調(diào)基因和金屬蛋白酶活性，并且刺激白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等其他炎性介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞遷移，改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，減低蛋白聚糖的合成。活化中性粒細(xì)胞、核單核細(xì)胞，使之活化及脫顆粒，完成炎癥反應(yīng)[3]。

臨床上單純以解除椎間盤(pán)突出壓迫為主的腰椎間盤(pán)切除并不能有效緩解疼痛，反而應(yīng)用消除水腫或抗炎止痛藥也能緩解癥狀，并且效果無(wú)明顯區(qū)別[4-5]。這一研究說(shuō)明了，在椎間盤(pán)突出的進(jìn)展中，炎性因子的存在起重要作用。在椎間退行性變中，細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α基質(zhì)金屬蛋白酶在疾病發(fā)生發(fā)展中都具有重要作用。其中腫瘤壞死因子α作為主要的炎性因子，作用更為明顯。有研究進(jìn)一步證實(shí)，TNF-α是神經(jīng)根損傷過(guò)程中最重要的細(xì)胞因子，其損傷作用機(jī)制包括神經(jīng)毒性作用，軸索與髓鞘損傷，血管內(nèi)凝血及血管通透性增加等因素。研究認(rèn)為，椎間盤(pán)突出同時(shí)伴有炎性因子的產(chǎn)生，啟動(dòng)炎性反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)移到胞外吸引巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞強(qiáng)大的吞噬能力及其釋放的中性金屬酶將椎間盤(pán)物質(zhì)吸收[6]。

研究表明TNF-α是LDH發(fā)生發(fā)展機(jī)制中一個(gè)很重要的致炎因子，并且與神經(jīng)性疼痛密關(guān)系密切。對(duì)正常與突出的椎間盤(pán)組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-1B、IL-6在突出的椎間盤(pán)組織及周圍炎性肉芽組織中明顯表達(dá)。以上均可以證明突出髓核局部組織有TNF-α表達(dá)。但是對(duì)于LDH患者體內(nèi)通過(guò)何種機(jī)制產(chǎn)生TNF-α尚不明確。作用在腰椎間盤(pán)的各種不良應(yīng)力會(huì)使腰椎間盤(pán)內(nèi)的細(xì)胞代謝發(fā)生改變，從而誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，腰椎間盤(pán)的慢性物理性機(jī)械損傷或其它生物生化物質(zhì)的刺激介導(dǎo)也很可能是誘發(fā)其發(fā)生發(fā)展的原因。炎性細(xì)胞因子也有可能是通過(guò)自分泌和旁分泌的方式作用于椎間盤(pán)細(xì)胞，使其生物化學(xué)行為改變，從而產(chǎn)生病理效應(yīng)，參與椎間盤(pán)的退變。然后退變的椎間盤(pán)組織產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子，引發(fā)椎間盤(pán)突出，突出的椎間盤(pán)反過(guò)來(lái)又刺激各種炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。二者互為因果，相互促進(jìn)。局部免疫復(fù)合物的存在持續(xù)吸引巨噬細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，從中分泌了TNF-α等生物活性炎性因子。至今，關(guān)于LDH外周血中TNF-α研究還沒(méi)有系統(tǒng)報(bào)道。突出的髓核局部組織內(nèi)TNF-α有高水平表達(dá)，還能誘導(dǎo)無(wú)菌性的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致了大量吞噬細(xì)胞聚集，繼續(xù)不斷產(chǎn)生TNF-α；因?yàn)門(mén)NF-α又可以有正反饋?zhàn)饔?，局部組織內(nèi)就形成了惡性循環(huán)，加速局部TNF-α含量增高。組織學(xué)方面研究發(fā)現(xiàn)，LDH突出的髓核組織內(nèi)有新生血管長(zhǎng)入，而TNF-α有引起血栓形成以及血管通透性增加的作用，導(dǎo)致了血管屏障作用的破壞。使髓核局部組織內(nèi)的TNF-α可能進(jìn)入血液循環(huán)中，導(dǎo)致外周血中TNF-α的含量增高。所以外周血TNF-α含量的變化也可間接反映出突出髓核組織局部炎癥的情況。TNF-α無(wú)疑是引起LDH發(fā)生發(fā)展的 一個(gè)重要的致炎因子，其在突出的局部髓核組織內(nèi)的高水平表達(dá)，還可以通過(guò)破壞血管屏障進(jìn)入血外周血液循環(huán)，引起外周血中TNF-α含量升高，且在反映不同的影像學(xué)類型的LDH中表達(dá)有差異[7]。臨床上可以借助外周血TNF-α水平的檢測(cè)作為L(zhǎng)DH的病情變化、臨床治療以及預(yù)后判斷的一種方法。

1.2 TNF-α在腰椎間盤(pán)突出癥中的意義

通過(guò)髓核內(nèi)注射外源性腫瘤壞死因子-α對(duì)蛋白多糖的研究中發(fā)現(xiàn)，椎間盤(pán)在腫瘤壞死因子-α的作用下多聚糖降解加劇或者合成減少，其程度會(huì)隨著劑量增加及時(shí)間作用延長(zhǎng)而更加明顯。加重椎間盤(pán)的退行性變。得出TNF-α在髓核和纖維環(huán)的某一區(qū)域產(chǎn)生，發(fā)生退變區(qū)域的表達(dá)水平及含量明顯高于未發(fā)生退變的區(qū)域表達(dá)水平，進(jìn)一步分析得出：在髓核和纖維環(huán)有明顯退變的區(qū)域，TNF-α表達(dá)水平與退變程度呈正相關(guān)；國(guó)內(nèi)有學(xué)者將腰椎間盤(pán)突出癥患者按照疼痛程度分為三組，用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)患者血液中TNF-α的水平，研究疼痛程度與腫瘤壞死因子的相關(guān)性，得出，患者疼痛程度月嚴(yán)重，其血液中的TNF-α表達(dá)越明顯。以上結(jié)果都說(shuō)明腫瘤壞死因子-α存在于腰椎鍵盤(pán)突出的病變組織當(dāng)中，可以啟動(dòng)一個(gè)引起其他多種細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且，TNF-α與椎間盤(pán)的退變、吸收過(guò)程有相關(guān)性[8]。

2 白細(xì)胞介素1

白細(xì)胞介素1與椎間盤(pán)病變：白細(xì)胞介素1能促使椎間盤(pán)細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)前列腺素E2和磷脂酶A2，且劑量和時(shí)間成正比。前列腺素是重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，可引起組織損害，是導(dǎo)致疼痛發(fā)生、和神經(jīng)根炎性水腫，其機(jī)理可能是降低傷害感受器的閾值并刺激C2類神經(jīng)纖維，還可提高致痛敏感性，加強(qiáng)致痛作用。導(dǎo)致神經(jīng)痛的發(fā)生。亦有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素1是其他炎癥介質(zhì)都發(fā)神經(jīng)痛的使動(dòng)原因，提高人體對(duì)疼痛的敏感性[9]。

3 參與腰椎間盤(pán)突出癥的其他細(xì)胞因子及酶類

參與椎間盤(pán)突出癥局部炎癥反應(yīng)的因子眾多，其中白細(xì)胞介素6，可與白細(xì)胞介素1共同引起炎性細(xì)胞的聚集、激活和炎癥介質(zhì)的釋放，協(xié)同促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展；基質(zhì)金屬酶的產(chǎn)生和降解失衡也被認(rèn)為是導(dǎo)致椎間盤(pán)病變的重要影響因素；一氧化氮其廣泛的生物學(xué)特性也與骨組織中骨細(xì)胞代謝，骨組織改進(jìn)、骨基質(zhì)降解有密切關(guān)系。磷脂酶A2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B以及胰島素樣生長(zhǎng)因子同樣被發(fā)現(xiàn)在病變的腰椎間盤(pán)部位表達(dá)。其作用機(jī)制需進(jìn)一步明確[10]。

腰椎間盤(pán)突出癥作為一種局部的損傷反應(yīng)，是一個(gè)慢性、連續(xù)性的過(guò)程與局部的慢性炎癥有密切關(guān)系。上述因子在損傷部位的分布水平及變化都說(shuō)明，生物化學(xué)作用在疾病的發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。但是腰椎間盤(pán)突出癥所引發(fā)的一系列臨床癥狀較為復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制更是眾多因素相關(guān)性聯(lián)系。在一系列體內(nèi)或者體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中有力的證明了細(xì)胞因子在治療包括椎間盤(pán)突出唉內(nèi)等腰椎損傷疾病方面具有潛在的廣闊前景，一些因子的作用機(jī)制還需進(jìn)一步明確，各種因子的協(xié)助作用還尚不清晰。還需研究者進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)來(lái)論證。與臨床治療相結(jié)合，在腰椎間盤(pán)突出癥的治療中取得突破，為更多的患者有效減輕病痛。

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R651.1+5

A

1671-8194（2013）15-0077-02

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳重點(diǎn)課題，合同號(hào)：2011013

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