姚 捷 陳 正 粟幼嵩

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，通常在青春期起病，慢性病程，常因?yàn)殛幮园Y狀和認(rèn)知功能受損而嚴(yán)重影響患者的社會(huì)和職業(yè)功能，表現(xiàn)為不能獨(dú)立的生活，不能和他人建立親密的關(guān)系，不能完成教育，不能進(jìn)行工作等。精神分裂癥給占總?cè)丝?%左右人們的身心健康帶來障礙，而且其中有20%～30%的患者屬于難治性精神分裂癥[1]。學(xué)界對(duì)于精神分裂癥難治性標(biāo)準(zhǔn)尚無明確定義，大多數(shù)難治性精神分裂癥的定義是基于患者既往治療失敗的藥物種類數(shù)量。其中，被國(guó)內(nèi)外普遍接受的難治性精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)是由Kane和Conley等于提出的，包括：①過去5年對(duì)3種（至少有2種化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的）劑量和療程適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬镏委煼磻?yīng)不良；②患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應(yīng)；③即使有充分的維持治療，抗精神病藥物至少相當(dāng)于氯丙嗪400～600 mg/d治療4～6周，癥狀沒有明顯改善，沒有良好的社會(huì)和職業(yè)功能，簡(jiǎn)明精神科量表（BPRS）評(píng)分≥45 分，臨床總體印象（CGI）評(píng)分≥4 分；④有頑固的陽(yáng)性精神病性癥狀。美國(guó)《精神病障礙治療指南》中定義難治性精神分裂癥為持續(xù)的陽(yáng)性和陰性癥狀，伴有社會(huì)功能受損，妨礙社會(huì)適應(yīng)的怪異行為。也有學(xué)者認(rèn)為難治性的定義應(yīng)該是更廣泛的，不應(yīng)僅僅包括單一的陰性、陽(yáng)性或其他癥狀和臨床緩解的診斷標(biāo)準(zhǔn)，物質(zhì)濫用不應(yīng)被排除在難治的原因外[2]。

難治性精神分裂癥的治療問題一直精神科中的一大難題。患者的復(fù)發(fā)次數(shù)越多，病情就更加難治，規(guī)范的藥物治療可以減少30%的復(fù)發(fā)次數(shù)。雖然現(xiàn)在治療精神分裂癥的藥物越來越多，但是仍然有相當(dāng)大比例的人群對(duì)藥物治療反應(yīng)欠佳甚至無效，這導(dǎo)致了精神分裂癥患者發(fā)病率和死亡率上升，增加醫(yī)療費(fèi)用，并嚴(yán)重影響個(gè)人的生活質(zhì)量[3]。據(jù)估計(jì)總共有20%～50%的精神分裂癥患者在持續(xù)正規(guī)治療后精神癥狀仍然無法得到有效改善，而且精神分裂癥患者的治療有效和緩解也應(yīng)該包括更廣泛的內(nèi)容。關(guān)于難治性精神分裂治療的治療受到國(guó)內(nèi)外越來越多地關(guān)注，現(xiàn)綜述如下：

1 藥物治療

1.1 單藥治療

氯氮平已經(jīng)被證明比其他抗精神病藥物治療難治性精神分裂癥更有效，是目前最有效的抗精神病藥物，被推薦用于有持續(xù)敵意或暴力行為的難治性精神分裂癥患者的治療。國(guó)外一項(xiàng)回顧性評(píng)估顯示，氯氮平治療難治性精神分裂癥療效在性別、年齡、種族方面沒有差異，但在30～40歲時(shí)較其他年齡階段對(duì)沖動(dòng)激越活動(dòng)過多等癥狀能有更好的改善[4]。但氯氮平可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)如粒細(xì)胞缺乏癥、代謝紊亂、體重增加、心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)等限制了其臨床應(yīng)用，而且在能夠耐受氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者中僅僅只有30%～50%得到臨床癥狀的顯著改善，這就導(dǎo)致了臨床上藥物往往合并治療和處方的不規(guī)范，增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究顯示喹硫平600 mg/d治療難治性精神分裂癥4周未取得明顯效果后增加到1 200 mg/d，雖然仍有良好的耐受性，但療效方面和600 mg/d相當(dāng)[5]。但也有報(bào)道認(rèn)為，臨床使用高劑量的喹硫平1 200～2 400 mg/d對(duì)難治性精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、攻擊行為、行為障礙等有輕度的改善作用，在大于1 400 mg/d時(shí)能夠增加療效[6]。

1.2 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥一般主張不同結(jié)構(gòu)的抗精神病藥之間的聯(lián)用。氯氮平合并阿立哌唑較單用氯氮平治療難治性精神分裂癥患者對(duì)血脂、血糖代謝和體質(zhì)量指數(shù)等方面影響小，更好地改善患者的陽(yáng)性癥狀和一般病理性癥狀，更有助于患者生活質(zhì)量的改善。一項(xiàng)研究報(bào)道106例難治性精神分裂癥患者隨機(jī)接受氯氮平合并阿立哌唑治療和氯氮平合并氟哌啶醇治療3個(gè)月后，兩組療效和退組率沒有明顯差異，但前者在產(chǎn)生不良反應(yīng)反面優(yōu)于后者[7]。一項(xiàng)16周的多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，利培酮（4～8 mg/d）或喹硫平（400～800 mg/d）合并阿立哌唑（2～15 mg/d）和合并安慰劑相比治療難治性精神分裂癥均有較好的耐受性，但未見明顯改善精神癥狀[8]。有學(xué)者進(jìn)行的6周雙盲安慰劑對(duì)照研究認(rèn)為，利培酮輔助氯氮平治療難治性精神分裂癥并不能增加療效。而另一項(xiàng)12周的研究報(bào)道對(duì)單用氯氮平無效或部分無效的難治性精神分裂癥患者加用利培酮6 mg/d可顯著改善陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀，而且仍然有較好的安全性和耐受性[9]。另外Zink等[10]比較了利培酮合并氯氮平和齊拉西酮合并氯氮平的療效和安全性。兩組PANSS陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)分均顯著減少，而兩組的不良反應(yīng)不完全相同，利培酮組與齊拉西酮組相比，較多出現(xiàn)血催乳素水平的升高和錐體外系癥狀，而齊拉西酮組出現(xiàn)QTc間期的輕度改變，但兩組均有較好的耐受性。

1.3 輔助用藥

最近的一項(xiàng)Meta分析顯示，碳酸鋰合并抗精神病藥治療精神分裂癥患者有助于提高療效[11]。精神分裂癥患者的陰性癥狀和抑郁癥臨床表現(xiàn)有相似的地方，如快感缺乏、動(dòng)機(jī)喪失、無社會(huì)性、冷漠等，一些研究探討了使用羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療陰性癥狀，但尚無明確定論[12]。沒有研究顯示丙戊酸鈉特意用于治療難治性精神分裂癥，但丙戊酸鈉可改善患者的激越攻擊癥狀[13]。難治性精神分裂癥可能和超敏感性精神癥有關(guān)，加巴噴丁和拉莫三嗪對(duì)此有一定效果[14]。氯氮平加用拉莫三嗪200 mg/d能更好地改善難治性精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀和一般病理癥狀，對(duì)幻聽癥狀改善更加顯著，但也有報(bào)道拉莫三嗪和安慰劑對(duì)照與第二代抗精神病藥合用治療難治性精神分裂癥效果沒有明顯差異，不支持拉莫三嗪作為輔助用藥[15]。

2 合并電休克治療

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的缺陷可能會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生。電休克治療（ECT）已被證明可以誘導(dǎo)動(dòng)物模型大腦中BDNF蛋白增加，暗示ECT參與了BDNF和（或）相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的調(diào)控。Martinotti等[16]報(bào)道了1例伴有嚴(yán)重偏執(zhí)和幻覺等精神病性癥狀難治性精神分裂癥患者采用ECT治療，隨著治療的進(jìn)展，陽(yáng)性和陰性癥狀及抑郁狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，并且BDNF的水平也逐漸增加。ECT除能改善難治性精神分裂癥患者的癥狀外，還能改善患者的生活質(zhì)量，但對(duì)患者的社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域改善，需要輔助心理干預(yù)，如認(rèn)知行為治療、社交技巧訓(xùn)練、自信訓(xùn)練及輔助就業(yè)等。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，氯氮平合并ECT治療難治性精神分裂癥較單用氯氮平PANSS總分和PANSS陽(yáng)性評(píng)分有顯著的降低[17]。而隨著無抽搐電休克（MECT）的廣泛應(yīng)用，治療的不良反應(yīng)顯著降低，安全性大大提高，被越來越多的家屬和患者接受。

3 合并重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療

多項(xiàng)研究表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）能改善難治性精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀，當(dāng)高頻（＞1 Hz）時(shí)可增加前額葉皮質(zhì)興奮性，減輕陰性癥狀，低頻時(shí)能抑制顳葉活動(dòng)，減少幻聽等癥狀[18-19]。2009年精神分裂癥患者結(jié)果研究小組（PROT）指南推薦對(duì)抗精神病藥治療無效的難治性精神分裂癥患者可以使用低頻rTMS刺激左側(cè)顳頂葉治療聽幻覺癥狀。隨著臨床研究的深入，rTMS將會(huì)更多地被用于治療難治性精神分裂癥。

4 合并認(rèn)知行為治療

最近的研究認(rèn)為，認(rèn)知行為治療（CBT）可能會(huì)對(duì)難治性精神分裂癥產(chǎn)生積極作用。Barretto等[20]21周的研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療效果欠佳的患者合并CBT且氯氮平劑量不變，PANSS量表陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分有明顯減低，生活質(zhì)量量表分增高，且在半年的隨訪中，患者的精神病理癥狀均有不同程度改善。Turkington等[21]通過5年的隨訪結(jié)果支持CBT對(duì)難治性精神分裂癥患者的療效，認(rèn)為CBT能夠改善患者的病情，所花費(fèi)的代價(jià)是合適的。

5 精神外科治療

精神外科誕生于20世紀(jì)30年代，其代表為前額葉白質(zhì)切斷術(shù)，由于精神病的病因與發(fā)病機(jī)制未完全闡明，精神外科手術(shù)缺乏確切的理論依據(jù)，存在很大爭(zhēng)議，手術(shù)本身也有較大的并發(fā)癥和后遺癥[22]。而隨著神經(jīng)影像學(xué)、立體定向、電生理微電極記錄的發(fā)展，改革腦組織纖維切斷方法為定向技術(shù)進(jìn)行電凝或射頻熱凝，使單部位單靶點(diǎn)手術(shù)發(fā)展為多部位多靶點(diǎn)手術(shù)，由一側(cè)半球發(fā)展為兩側(cè)半球同時(shí)手術(shù)，提高了手術(shù)的效果，減少了損傷。精神分裂癥發(fā)病原因尚未完全明確，癥狀復(fù)雜，精神癥狀的發(fā)生并不局限在某一部位，因此精神外科手術(shù)往往需要多靶點(diǎn)損毀，最常用的是杏仁核+扣帶回毀損術(shù)，此外還有杏仁核+額葉底部毀損術(shù)、扣帶束+胼胝體膝毀損術(shù)、杏仁核+隔區(qū)毀損術(shù)、杏仁核+額葉底部毀損術(shù)等邊緣系統(tǒng)核團(tuán)損毀術(shù)。王連仲等[23]運(yùn)用立體定向同期多靶點(diǎn)手術(shù)治療難治性精神分裂癥取得較好療效，對(duì)陽(yáng)性、陰性癥狀均有顯著效果，早期并發(fā)癥如術(shù)后高熱、尿失禁、定向力障礙、懸空摸索動(dòng)作等較多，一般2周內(nèi)基本恢復(fù)正常，遠(yuǎn)期并發(fā)癥如視野缺損、嗅覺減退等，較罕見。甘景梨等[24]對(duì)立體定向毀損術(shù)術(shù)后難治性精神分裂癥患者的隨訪研究研究表明，根據(jù)患者的癥狀有選擇性的毀損可以有效地改善精神分裂癥的某些癥狀群，對(duì)幻聽的效果尤其明顯，其次為攻擊行為和妄想，但還應(yīng)充分重視術(shù)后藥物、心理等綜合治療手段。

隨著精神科學(xué)的發(fā)展，對(duì)難治性精神分裂癥的治療手段將越來越多，可以使用聯(lián)合用藥，輔助用藥，ECT，rTMS，立體定向手術(shù)，合并心理治療、認(rèn)知行為治療等非藥物治療，并且在患者家庭與社會(huì)共同參與，加強(qiáng)患者社會(huì)功能和生活自理能力的鍛煉，幫助其學(xué)習(xí)新知識(shí)，建立正常的生活習(xí)慣和行為模式，建立積極樂觀的生活態(tài)度，提高自信心，提高患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)患者的康復(fù)，逐步回歸社會(huì)。

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