龍瑜琴 程曉明

1.重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，重慶 402360；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸科，重慶 402361

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）均為氣道的慢性炎癥引起細(xì)支氣管阻塞而出現(xiàn)氣流受限和呼吸困難。但哮喘急性發(fā)作時(shí)，支氣管阻塞可逆，COPD則為進(jìn)行性、部分可逆的支氣管阻塞[1]。目前關(guān)于哮喘合并COPD治療的文獻(xiàn)，尤其是重度哮喘合并COPD的文獻(xiàn)較少。本研究采用噻托溴銨干粉吸入劑聯(lián)合大劑量沙美特羅/氟替卡松（舒利迭）治療重度哮喘合并COPD，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年3月～2011年6月在我院住院的重度支氣管哮喘合并COPD的患者83例，分為治療組45例和對(duì)照組38例。治療組男33例，女12例，年齡45～78歲，平均58.6歲；支氣管哮喘病史3～6年，平均4.8年；COPD疾病史10～34年，平均16.5年。對(duì)照組男24例，女14例，年齡42～79歲，平均57.8歲；支氣管哮喘病史4～7年，平均4.6年；COPD病史9～32年，平均15.1年。兩組年齡、性別、病程、哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分和肺功能等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制訂標(biāo)準(zhǔn)及《支氣管哮喘防治指南（2008）》[2]并排除各項(xiàng)禁忌癥。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)治療，靜臥、吸氧、控制感染、止咳、解痙平喘、祛痰等。對(duì)照組加用復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑（商品名可必特，勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20070316）2掀/次，4次/d，同時(shí)給予中等劑量沙美特羅/氟替卡松（商品名舒利迭，50/250 μg，葛蘭素史克公司生產(chǎn)，批號(hào)：R334578）1吸/次，2次/d；治療組加用噻托溴銨干粉吸入劑（商品名思力華，勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)，批號(hào)：H2010194）1吸/次，1次/d，聯(lián)合大劑量沙美特羅/氟替卡松1吸/次，2次/d。兩組療程均為1年，如有急性發(fā)作，及時(shí)就診，每月復(fù)診1次。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前、治療后1周及治療后1年患者肺功能[主要包括1秒鐘用力呼氣量（FEV1）增加量、1秒鐘用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%預(yù)計(jì)值）、呼氣峰值流速增加量（△PEF）]變化、臨床癥狀、生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時(shí)間并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生率。其中肺功能檢測(cè)采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的Master Screen LOS肺功能儀檢測(cè)，生活質(zhì)量評(píng)分采用卡氏評(píng)分。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

肺功能檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)參照《支氣管哮喘防治指南（2008）》[3]；生活質(zhì)量得分提高≥10分為改善，降低＜10分為未能控制。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床癥狀的比較

治療組治療后ACT 評(píng)分均較治療前提高，即哮喘癥狀得到控制，治療后1年ACT評(píng)分與治療后1周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較（±s）

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較（±s）

組別 ACT評(píng)分（分）治療前 治療后1周 治療后1年治療組對(duì)照組P值6±1 8±1＞0.05 21±1 20±1＞0.05 23±1 22±1＞0.05

2.2 治療前后兩組肺功能變化

治療組治療后1年肺功能FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1增加量、△PEF較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年各項(xiàng)目均優(yōu)于較對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 治療前后兩組生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時(shí)間比較

治療組治療后1年生活質(zhì)量評(píng)分較治療前明顯提高，急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，急性加重發(fā)作間隔時(shí)間明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年時(shí)各項(xiàng)目與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較

治療組出現(xiàn)心悸2例，聲嘶1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.7%，對(duì)照組聲嘶2例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.6%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

支氣管哮喘是一種發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜的呼吸道疾病，目前普遍接受的理論是氣道慢性炎癥學(xué)說(shuō)[4]。重度哮喘一般出現(xiàn)在慢性哮喘急性發(fā)作時(shí)。研究顯示，重度哮喘的病理生理學(xué)特征與輕中度哮喘顯著不同，重度哮喘患者肺活檢顯示肺內(nèi)以肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征，而輕中度哮喘以中性粒細(xì)胞和炎性介質(zhì)浸潤(rùn)為主[5-6]，因此重度支氣管哮喘治療以抗炎治療和舒張支氣管為要。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肺功能比較（±s）

組別 FEV1%預(yù)計(jì)值（%）治療前 治療后1周 治療后1年FEV1增加量（L）治療前 治療后1周 治療后1年△PEF（L/min）治療前 治療后1周 治療后1年治療組對(duì)照組P值50±4 52±3＞0.05 72±3 71±2＞0.05 84±7 76±2＜0.05 00＞0.05 25 20＜0.05 32 26＜0.05 34±3 36±4＞0.05 10±3 14±3＜0.05 5±3 11±3＜0.05

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時(shí)間比較（±s）

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時(shí)間比較（±s）

組別 生活質(zhì)量評(píng)分（分）治療前 治療后1年急性加重發(fā)作次數(shù)（次/年）治療前 治療后1年急性加重發(fā)作間隔時(shí)間（d）治療前 治療后1年治療組對(duì)照組P值71±3 70±4＞0.05 90±5 80±3＜0.05 20±2 22±3＞0.05 3±1 10±2＜0.05 15±6 16±7＞0.05 70±10 40±10＜0.05

COPD是一類(lèi)小氣道阻塞性疾病，包括慢性支氣管炎、肺氣腫等[7]。COPD急性發(fā)作時(shí)重度支氣管哮喘是嚴(yán)重危及生命的疾病狀態(tài)，此時(shí)由于氣道收縮，加上本身氣道阻塞，肺功能?chē)?yán)重障礙，患者出現(xiàn)極度呼吸困難，大汗淋漓，查體可見(jiàn)雙肺布滿哮鳴音，嚴(yán)重缺氧，口唇發(fā)紺，并伴有二氧化碳潴留，可因呼吸衰竭導(dǎo)致死亡[8]。吸入藥物可局部作用于病變氣道，發(fā)揮直接的抗炎、解痙、平喘作用，從而緩解氣道阻塞癥狀，改善通氣。

研究表明，吸入型糖皮質(zhì)激素與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑有明顯的協(xié)同作用，能夠有效地緩解支氣管阻塞的癥狀，對(duì)于重度支氣管哮喘合并COPD的防治具有重要的意義[9]。舒利迭是沙美特羅氟替卡松的混合劑，研究發(fā)現(xiàn)沙美特羅能夠增加糖皮質(zhì)激素受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，促進(jìn)氟替卡松誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)對(duì)嗜酸粒細(xì)胞趨化因子釋放的抑制作用，從而放大糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)功效，而糖皮質(zhì)激素可以增加呼吸道黏膜β2受體的數(shù)量并抑制受體功能下調(diào)[10]，兩者具有協(xié)同作用，是治療哮喘的理想藥物。

噻托溴銨干粉吸入劑是一種新型長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，為選擇性M3受體阻滯劑，通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）的合成，抑制環(huán)磷腺苷（cAMP）降解，從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿對(duì)氣道平滑肌的收縮作用，減少呼吸阻力[11]。研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)纖維及M膽堿受體在中央氣道分布較多，因此對(duì)中央氣道的擴(kuò)張作用較強(qiáng)[12]。臨床研究表明，噻托溴銨粉吸入劑不僅可以明顯改善肺功能，還可減少急性發(fā)作次數(shù)、增加IC、提高運(yùn)動(dòng)耐量、減輕臨床癥狀和提高生活質(zhì)量[13]。

β2受體激動(dòng)劑長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)敏感性下降，而M受體抑制劑則無(wú)此現(xiàn)象[14]，故同時(shí)應(yīng)用時(shí)不僅舒張中央支氣管，還可以舒張周?chē)獾?，改善通氣障礙，且延緩β2受體耐受性[15]，增加療效；另外噻托溴銨粉吸入劑還可以抑制粘液的分泌，從而減少氣道阻力，改善肺通氣功能。

本研究采用大劑量舒利迭聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑治療重度哮喘合并COPD，治療組治療后ACT評(píng)分均較治療前提高，即哮喘癥狀得到控制，治療后1年ACT評(píng)分與治療后1周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后1年肺功能FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1增加量、△PEF較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年各項(xiàng)目均優(yōu)于較對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療組治療后1年生活質(zhì)量評(píng)分較治療前明顯提高，急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，急性加重發(fā)作間隔時(shí)間明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年時(shí)各項(xiàng)目與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。不良反應(yīng)比較，治療組出現(xiàn)心悸2例，聲嘶1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.7%，對(duì)照組聲嘶2例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.6%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以上結(jié)果表明舒利迭聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑治療重度支氣管哮喘合并COPD安全有效，值得推薦。

由于各方面條件限制，本研究收集病例較少，所得結(jié)果具有一定局限性，加上水平有限，難免存在偏頗，希望能在以后的研究中改進(jìn)。

[1]沈?qū)?，蔡柏薔，姚婉貞.支氣管舒張劑聯(lián)合霧化吸入在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（10）：766-767.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南（2008）[J].中國(guó)實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2011，18（12）：28-36.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185.

[4]鄭禮林，潘家華.支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2008，4（3）：66-69.

[5]黃樹(shù)松.難治性哮喘的研究進(jìn)展[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（9）：117-119.

[6]Bateman ED，Boushey HA，Bousquet J，et al.Can guideline-defined asthma control be achieved?The Gaining Optimal Asthma ControL study[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，170（8）：836-844.

[7]陳文彬.爭(zhēng)取獲得慢性阻塞性肺病及哮喘更理想的診斷與治療[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2007，4（1）：1-2.

[8]Dakhama A，Park JW，Taubc C，et al.The role of virus-specific immunoglobulin E in airway hyperresponsiveness[J].Am J Respir Cirt Care Med，2009，170（9）：952-959.

[9]Peek EJ，Richards DF，F(xiàn)aith A，et al.Interleukin-10-secreting“regulatory”T cells induced by glucocorticoids and beta2-agonists[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2010，33（1）：105-111.

[10]劉春濤.中重度哮喘治療方案的調(diào)整[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2009，6（5）：329-331.

[11]Bateman ED，Jacques L，Goldfrad C，et al.Asthma control can be maintained when fluticasone propionate/salmeterol in a single inhaler is stepped down[J].J Allergy Clin Immunol，2009，117（3）：563-570.

[12]Tachibana A，Kimura H，Kato M，et al.Respiratory syncytial virus enhances the expression of CD11b molecules and the generation of superoxide anion by human eosinophils primed withplatelet-activating factor[J].Intervirology，2002，45（1）：43-51.

[13]Noguchi E，Shibasaki M，Kamioka M，et al.New polymorphisms of haematopoietic prostaglandin D synthase and human prostanoid DP receptor genes[J].Clin Exp Allergy，2008，32（1）：93-96.

[14]孫永昌.關(guān)于重度支氣管哮喘的概念和病理生理特征[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2003，26（3）：172-174.

[15]李曜，于麗麗.危重型哮喘的臨床治療體會(huì)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（7）：25.