文│張遂平 楊建春（河南亞衛(wèi)動物藥業(yè)有限公司）吳勝耀（河南省鄭州種畜場）

pH值是獸用注射液控制質(zhì)量標準的指標之一。一方面，pH值不合格直接判定產(chǎn)品不合格，影響產(chǎn)品合格率；另一方面，pH值與藥物溶解度、穩(wěn)定性、最佳藥效以及畜禽的生理適應(yīng)性有著密切的關(guān)系。因此，獸用注射液pH值的控制顯得十分重要。在研制注射液時，要利用酸、堿、緩沖液等pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)溶液的pH值，使之達到一定的酸堿度。單一或復(fù)方成分的注射液，pH值的確定及pH調(diào)節(jié)劑的選擇是不同的。筆者就多年來的實踐經(jīng)驗談一下體會。

一、調(diào)節(jié)pH值的一般原則

注射液的pH值對藥物的溶解性、穩(wěn)定性、最佳藥效和畜禽生理適應(yīng)性有顯著影響。而每一種藥物有其最終的沉淀pH值、穩(wěn)定pH值和發(fā)揮最佳藥效的pH值，這些pH值常與畜禽生理所需的pH值（5.6～6.2）相矛盾。為此，在調(diào)節(jié)pH值時，一般來說，應(yīng)在保證制劑穩(wěn)定性、溶解性和有效性的前提下，兼顧生理適應(yīng)性。例如，注射用硫酸卡那霉素注射液，在工藝研究中發(fā)現(xiàn)，用6NH2SO4調(diào)節(jié)pH值時，pH值越低（pH值低于3），其溶解性越好，質(zhì)量穩(wěn)定且溶液的顏色無色澄明，隨著pH值的升高，溶解性、穩(wěn)定性都會受到不同程度的影響，溶液的顏色也由無色逐漸變深，但兼顧到畜禽生理適應(yīng)性，pH值最終確定在4.5以上。

二、最佳pH值的確定

1.沉淀pH值計算。藥物為弱的有機酸或有機堿鹽時，可用水溶液降低至某一pH值（對弱酸）或升高到某一pH值（對弱堿）而析出有機酸或堿，此pH值稱沉淀pH值。測知此pH值，就可用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到該沉淀pH值以上或以下，保證藥液呈溶解狀態(tài)。如鹽酸環(huán)丙沙星注射液，沉淀pH值為7，注射液的pH值應(yīng)調(diào)到7以下；而復(fù)方磺胺注射液，沉淀pH值為9，注射液應(yīng)調(diào)到9以上。沉淀pH值可利用酸堿中和反應(yīng)原理，用已知的酸或堿對未知注射液的pH值進行試驗，從而計算出沉淀pH值。

2.最穩(wěn)定pH值的測定。不少酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-所催化，有些藥物的氧化受H+和OH-所催化，而且它的水解氧化的速度由pH決定，在適宜的pH條件下其水解和氧化速度緩慢。低pH值為酸催化，高pH值為堿催化，氣動力學(xué)方程如下：

◎圖1 pH—速度

若配制某藥的系列pH值藥液，在較高溫度下（60℃以上）做加速試驗，求得各pH值下的降解速度系數(shù)k，以lgk對pH值作圖（圖1），pH—速度曲線的最低點所對應(yīng)的pH值為最穩(wěn)定的pH值，記為pHm，繼而用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)之。

3.Henderson—Hasselbach方程。該方程表述了有機酸或有機堿類藥物的離解指數(shù)（pKa）、離解程度（未離解型藥物/離解型藥物濃度，即Cu/Ci）與藥物pH值的關(guān)系：

對于酸：pKa - pH = lg（Cu/Ci）

對于堿：pKa - pH = lg（Ci/Cu）

通常情況下，未離解型才是可吸收型。從上面方程可以看出，對有機酸類藥物，可用降低pH值的方法來增加未離解型藥物的量；對于堿性類藥物，則要用升高pH值的方法才能增加未離解型藥物的量。當(dāng)pKa為定值時，求存在90%以上未離解型藥物的pH值，即是吸收發(fā)揮療效的最適pH值。這一最適pH值與該藥物保持溶解狀態(tài)所需的pH值正好相反，解決這一矛盾的途徑是選擇吸收部位或在吸收部位改變pH值環(huán)境，使離解平衡向著未離解型方向前進，如酸性藥物易在胃中吸收，堿性藥物易在腸中吸收。

三、pH調(diào)節(jié)劑選用原則

注射液中的pH調(diào)節(jié)劑有三種：酸、堿、緩沖溶液。選用pH調(diào)節(jié)劑，首先要預(yù)知原藥液的pH值，其次根據(jù)調(diào)節(jié)pH值的目的選用pH調(diào)節(jié)劑。

1.增加藥物的溶解度。增加藥物的溶解度常用成鹽的方法，即常用單一的一定濃度的酸或堿，將pH值調(diào)節(jié)到沉淀pH值以上或以下，不能過高或過低。

2.增加藥物的穩(wěn)定性。pH值與注射液的穩(wěn)定性有很大關(guān)系。藥物在溶液中的水解、氧化、分解、變色等各種化學(xué)反應(yīng)都與pH值有關(guān)。還有一些附加劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑等的穩(wěn)定性也與pH值有關(guān)，處方配制時必須考慮。例如，吐溫80對藥物分子增溶作用良好，如在某pH值下藥物成離子狀態(tài)，則增溶作用減弱；選擇抗氧化劑時要注意，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C等適用于偏酸性溶液，本身也呈弱酸性。

3.注意高溫高壓因素。絕大多數(shù)注射液均采用高溫高壓蒸氣滅菌，由于滅菌過程中受熱的影響，許多品種的pH值發(fā)生變化，因此在對半成品進行pH值設(shè)計時可適當(dāng)?shù)纳呋蚪档?，以確保成品的最終pH值。

4.避免配伍禁忌。有些藥物遇到酸或堿pH調(diào)節(jié)劑時會直接發(fā)生反應(yīng)或被催化，生成另外一種物質(zhì)，致使藥物成分降低，甚至產(chǎn)生毒性物質(zhì)。比如：在配置碘解磷定注射液時，反復(fù)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值時，會產(chǎn)生毒性強的氰化物等。