★ 王昌芹 劉輝 陳蘭英

(江西中醫(yī)學院 南昌 330006)

基于神經(jīng)網(wǎng)絡的網(wǎng)絡藥理學研究探討*

★ 王昌芹**劉輝 陳蘭英***

(江西中醫(yī)學院 南昌 330006)

本文探討了神經(jīng)網(wǎng)絡在網(wǎng)絡藥理學研究及中藥復方研究思路中的應用，并對其進行簡述分析，為中藥復方網(wǎng)絡藥理學的研究提供更廣闊的研究方法。

神經(jīng)網(wǎng)絡；中藥復方；網(wǎng)絡藥理學

隨著現(xiàn)代生物科學技術的迅猛飛速發(fā)展，篩選新藥、合成新化合物等新藥開發(fā)技術日新月異，但對于單靶點、高效低副作用的單一化合物成分的尋找和研究卻越來越難，新藥進入臨床有效新藥的速率也在逐漸減慢。統(tǒng)計分析結(jié)果表明，近幾十年FDA批準的新藥數(shù)量呈明顯下降趨勢。[1]藥物研究方式也正在逐漸的由單成分、單靶點的研發(fā)模式向成分多靶點分析的復雜網(wǎng)絡研究模式轉(zhuǎn)變。因此，在系統(tǒng)生物學及網(wǎng)絡生物學研究的基礎上，借助計算機網(wǎng)絡分析方法，網(wǎng)絡藥理學研究應運而生，并在新藥的研發(fā)方面產(chǎn)生了深遠的影響。本文針對網(wǎng)絡藥理學研究及在中藥復方研究思路中的應用進行簡述分析，同時簡要概述了神經(jīng)網(wǎng)絡在其各個方面的應用，為中藥復方網(wǎng)絡藥理學的研究提供更廣闊的研究空間。

1 網(wǎng)絡藥理學基礎

網(wǎng)絡藥理學是根據(jù)系統(tǒng)生物學的理論，對生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡分析，選取特定信號節(jié)點，進行多靶點藥物分子設計的新學科。是將藥物作用網(wǎng)絡與生物多靶點作用網(wǎng)絡進行整合，分析藥物在網(wǎng)絡特定節(jié)點的相互作用，通過對信號通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高藥物的療效，降低毒副作用，減少藥物的耐受性，提高了新藥臨床試驗的成功率，節(jié)省了藥物的研發(fā)費用。[2]網(wǎng)絡藥理學分別從系統(tǒng)生物學和生物網(wǎng)絡平衡的角度闡述疾病的發(fā)展過程和改善或恢復生物網(wǎng)絡平衡的整體角度認識藥物與機體的相互作用，全面概括了藥物分子-藥物靶點-疾病三者之間的關系。通過蛋白組學和基因組學來解釋藥物在生物體內(nèi)作用的多靶點性或多重作用，體現(xiàn)非線性額多向藥理學的作用機制，從分子水平揭示藥物治療疾病的多個直接和間接靶點。

2 網(wǎng)絡藥理學研究方法

網(wǎng)絡藥理學的研究需要進行復雜的生物系統(tǒng)實驗研究，同樣也需要計算機網(wǎng)絡的分析處理以及數(shù)學建模等計算方式的支撐。Leung EL等[3]也指出網(wǎng)絡藥理學很大程度上依賴于組學平臺以及算法和以網(wǎng)絡為工作基礎的計算工具。其研究的基本方法主要包括網(wǎng)絡構建及可視化分析、網(wǎng)絡拓撲屬性分析、建立網(wǎng)絡模型預測、生物網(wǎng)絡藥理學功能分析等，[4,5]其中用于網(wǎng)絡構建以及可視化工具主要有直接編程語言或工具如Java，C，Perl等，半編程性質(zhì)的腳本性軟件如Matlab，Rproject等，還有專門用于構建網(wǎng)絡的工具Cytoscape，GUESS，Pajek，Osprey，MultiNet，UCINET，NetMiner，NetworkX等。[6]網(wǎng)絡拓撲屬性分析的算法軟件通常包括：DivAfull、Network-BLAST、GraemlinBiNA、AllegroMcODE等。[7]建立網(wǎng)絡模型預測常見的有最小二乘法(1eastsquare)、偏最小二乘法(artial least square)、貝葉斯網(wǎng)絡(BayeSian network)、模型徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(RBFNetwork)、隨機森林法(RandomForest)等。[8]左曉晗等[9]人依照網(wǎng)絡藥理學思想，利用生物網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫構建了蛋白質(zhì)反應網(wǎng)絡和蛋白質(zhì)表現(xiàn)相似度網(wǎng)絡，并對心腦血管靶標蛋白質(zhì)進行訓練，從而預測潛在的新靶標，為新藥的研發(fā)提供有力支撐。

現(xiàn)代網(wǎng)絡藥理學多成分多靶點藥物研究中的大量實驗數(shù)據(jù)需要復雜的分析方法進行處理，以揭示隱藏的單個或多個反應以及各屬性之間的因果關系。人工神經(jīng)網(wǎng)絡是許多通用的工具之一，可以滿足藥物研究發(fā)現(xiàn)模式的需求，相對于傳統(tǒng)的回歸方法，人工神經(jīng)網(wǎng)絡能夠模擬復雜的非線性關系，具有良好的容錯性和速度快，高度可擴展的并行處理等優(yōu)點。[10]尤其在對具有整體性、復雜性及非線性作用特點的中藥復方研究方面得到了廣泛應用，為中藥復方網(wǎng)絡藥理學研究中復雜問題的解決提供了有效的途徑。

3 神經(jīng)網(wǎng)絡在網(wǎng)絡藥理學研究中的應用

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(Artificial Neural Network)是對人腦或生物神經(jīng)網(wǎng)絡的抽象和建模，具有從環(huán)境學習的能力，以類似生物的交互方式適應環(huán)境。神經(jīng)網(wǎng)絡是智能科學和計算智能的重要部分，是由大量結(jié)構和功能比較簡單的神經(jīng)元組成的非線性網(wǎng)絡，各個神經(jīng)元通過改變神經(jīng)元數(shù)量和層數(shù)，改變連接方式而組成不同的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型。[11]并以其獨特的結(jié)構和信息處理方法，在模式識別、自動控制、信號處理、輔助決策等眾多研究領域得到廣泛應用，是處理復雜性、非線性問題的有效計算機工具之一。

3.1神經(jīng)網(wǎng)絡的基本屬性[12]

神經(jīng)網(wǎng)絡是由大量神經(jīng)元組成的非線性大規(guī)模自適應動力系統(tǒng)。大量的神經(jīng)元和相互之間的加權連接構成的每個節(jié)點代表一種特定的輸出函數(shù)，稱為激勵函數(shù)。每兩個節(jié)點間的連接都代表一個對于通過該連接信號的加權值，稱之為權重(weight)，這相當于神經(jīng)網(wǎng)絡的記憶。神經(jīng)網(wǎng)絡為了模擬大腦信息處理的機理，吸取了生物神經(jīng)網(wǎng)絡的許多優(yōu)點，因而具有非線性、非局域性、非定常性、非凸性等基本屬性。

3.2.神經(jīng)網(wǎng)絡的分類

神經(jīng)網(wǎng)絡通常按照不同的結(jié)構、功能，以及學習算法，對網(wǎng)絡進行分類，可以分為以下幾類：感知器(Perceptron)神經(jīng)網(wǎng)絡、線性(Linear)神經(jīng)網(wǎng)、BP(Back Propagation)神經(jīng)網(wǎng)絡、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡、自組織競爭神經(jīng)網(wǎng)絡、反饋神經(jīng)網(wǎng)絡、概率神經(jīng)網(wǎng)絡。[13-16]

隨著生物神經(jīng)學的研究和發(fā)展，Reinhard等通過對小型哺乳動物大腦視覺皮層神經(jīng)系統(tǒng)工作機理的仔細研究，提出了脈沖耦合神經(jīng)網(wǎng)絡；根據(jù)設計及需求的不同結(jié)合其它理論而創(chuàng)造的神經(jīng)網(wǎng)絡：比如我國學者鄧聚龍[17]在1982年提出的灰色(GM)模型等。

3.3 神經(jīng)網(wǎng)絡在網(wǎng)絡藥理學方面研究應用

目前神經(jīng)網(wǎng)絡在網(wǎng)絡藥理學多個方面如在生物信號網(wǎng)絡擬合方面、靶標預測以及藥物多受體開發(fā)研究等方面得到廣泛應用，對于網(wǎng)絡藥理學的發(fā)展有很大推動作用。Debarati Mukherjee[18]等利用神經(jīng)網(wǎng)絡建立了特異性酪氨酸信號的計算方法得到結(jié)果的預測精度超過90%，對預測細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分類機制起到很大幫助，同時為網(wǎng)絡藥理學中生物信號網(wǎng)絡的建立奠定了一定基礎。李建龍等[19]在研究了影響siRNA作用效果的各種因素基礎上，建立了基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡的siRNA活性預測模型，進一步加深認識了siRNA的作用機制。Martin Reczko等[20]介紹了一種新的miRNA靶標預測計算方法，通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡訓練最新高通量篩選的實驗數(shù)據(jù)測試miRNA過表達后蛋白表達情況。其預測結(jié)果優(yōu)于其他廣泛使用計算方法，結(jié)果顯示出的數(shù)量的獨特的和可靠是通過其他的方法不能達到的預測目標。溫秋玲等[21]利用貝葉斯規(guī)整化神經(jīng)網(wǎng)絡模型研究了45種吲哚烷胺對5-HT1B/1D受體激動活性的定量構效關系,結(jié)果表明吲哚烷胺對5-HT1B受體和5-HT1D受體親和力的實驗值和預測值無線接近，模型預測結(jié)果良好，為網(wǎng)絡藥理學中藥物與靶標的網(wǎng)絡建立研究打下良好基礎。

4 中藥復方網(wǎng)絡藥理學研究思路的建立和應用

中藥復方藥效評價方法是判斷中藥藥效重要的依據(jù)，也是中藥復方藥效機制深入探索研究的必要前提。網(wǎng)絡藥理學所論述的理論與方法對于中藥復方的研究是一個重要的啟示。中藥復方具有多成分、多靶點的作用特點，其開發(fā)研究以及藥效評價方法更應與科技前沿趨勢接軌，符合時代的發(fā)展和要求，這也是中藥復方走向世界推動現(xiàn)代化的迫切需要。

中藥復方以辨證論治、多效微能調(diào)節(jié)整體觀為指導原則，根據(jù)“君、臣、佐、使”配伍原則，通過多成分、多靶點、多途徑的方式發(fā)揮藥效。[22]網(wǎng)絡藥理學則提出了藥物與機體整體性和動態(tài)性相互作用的特點，這與中藥復方多成分多靶點整體作用特點不謀而合。[23]隨著網(wǎng)絡藥理學發(fā)展的日臻成熟，不少中醫(yī)藥工作者借鑒網(wǎng)絡藥理學的研究思路，提出了中藥復方網(wǎng)絡藥理學的研究概念，進一步揭示中藥復方多成分多、途徑、多靶點的綜合整體效應。[24,25]在中醫(yī)證候生物學、藥效物質(zhì)基礎、方劑配伍理論、中藥復方新藥開發(fā)以及中藥藥理學和毒理學研究等方面取得了良好的階段性成果。[26]

4.1 中藥復方網(wǎng)絡藥理學研究思路的建立

郭立瑋等[27]人通過創(chuàng)建對中藥復方創(chuàng)造復方藥效物質(zhì)組合庫,并通過數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn),探索了針對中藥藥效物質(zhì)高通量藥物篩選技術,為中藥復方網(wǎng)絡藥理學設計提供依據(jù)。王戰(zhàn)國等[28]人提出了基于代謝組學與方證理論的藥效學-藥動學方法的中藥復方配伍規(guī)律研究，分析了方劑本身及其動態(tài)變化過程，為網(wǎng)絡藥理學多成分作用網(wǎng)絡與生物網(wǎng)路的連接奠定基礎。賀福元等[29]探討了中藥復方網(wǎng)絡藥理學及其動力學關鍵技術問題的研究方法,提出了建立中藥網(wǎng)絡藥理研究的“五面五法一庫”一系列關鍵問題：五面主要包括(1)怎樣建立生物信息分子與疾病相關的分析網(wǎng)絡；(2)如何確定分子網(wǎng)絡的靶點與疾病的相關性；(3)怎樣建立靶點與疾病，靶點與藥物的定量關系式，區(qū)別靶點的君臣佐使作用層次；[30](4)如何用已標定疾病網(wǎng)絡靶點篩選未知藥物，并對其與已知靶點作用關系進行預測；(5)如何解決多成分多靶點網(wǎng)絡作用的時-量-效的動態(tài)平衡問題。五法是進行網(wǎng)絡藥理學研究所采用的方法，主要包括測法(各成分靶點等多分子的同步測定技術)、算法(建立系列表征與預測數(shù)學模型及算法)、優(yōu)法(根據(jù)網(wǎng)絡藥理學關系表達式，建立最優(yōu)算法，獲得最佳組合藥物及療效靶點組合)、繪法(對多成分多靶點的作用關系進行圖文性描繪)、述法(網(wǎng)絡藥理學作用的口述表征問題)。一庫:則是運用計算機進行運算與表達對大量信息進行處理，建立信息處理系統(tǒng)庫。許海玉等[31]也提出了基于體內(nèi)ADME過程和網(wǎng)絡藥理學的中藥現(xiàn)代研究思路指出中藥應根據(jù)自身特點，病癥靶標與中藥多成分體內(nèi)變化過程是中藥網(wǎng)絡藥理學研究的關鍵點。

4.2 神經(jīng)網(wǎng)絡在中藥網(wǎng)絡藥理研究方面的應用

楊學智等[32]研究了半夏瀉心湯及其類方中性味藥組對小鼠小腸運動的影響，利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡對實驗數(shù)據(jù)建立藥味、藥量與藥效指標的非線性映射模型；結(jié)果反映藥味、藥量與腸運動關系模型網(wǎng)絡預測性能良好，并得出各藥味在全方背景下的量效關系，確定了半夏可能為半夏瀉心湯之君藥成分。為中藥復方中“君、臣、佐、使”不同藥效作用層次網(wǎng)絡研究數(shù)學模型的建立提供了可靠依據(jù)。

查青林等[33]建立了基于神經(jīng)網(wǎng)絡的類風濕關節(jié)炎證病信息對中藥與醫(yī)藥療效的預測模型。結(jié)果表明，根據(jù)證候疾病信息與中西醫(yī)療法療效的臨床數(shù)據(jù)所建立的神經(jīng)網(wǎng)絡模型,能夠顯示證病信息對療效的預測作用。侯恩廣等[34]建立了基于神經(jīng)網(wǎng)絡的中藥黃芩藥效評價方法,通過建立神經(jīng)網(wǎng)絡的模型對指紋圖譜主要峰面積值與藥效學數(shù)據(jù)進行分析，找出藥效與指紋圖譜的相關性，建立譜效結(jié)合的藥材質(zhì)量評價體系，為中藥綜合質(zhì)量評價提供支撐。羅來成等[35]應用徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡建立了下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子與下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控關系模型,使其無線逼近生物體內(nèi)復雜精密調(diào)控規(guī)律，從而可以定量分析生物系統(tǒng)非線性相關問題,探討中藥配伍作用的復雜生物學機制，為探討中藥藥效復雜網(wǎng)絡生物學機制的有效性及可行性方面提供了依據(jù)。

5 神經(jīng)網(wǎng)絡在網(wǎng)絡藥理學應用中的前景展望

通過利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡在生物網(wǎng)絡信號、靶基因等多方面研究、中藥復方配伍藥效方面的研究以及本課題對中藥復方多成分網(wǎng)絡時序藥效研究表明，人工神經(jīng)網(wǎng)絡為網(wǎng)絡藥理學及中藥復方網(wǎng)絡藥理學所面對的一些關鍵科學問題的解決提供了一個很好的研究基礎。相信隨著人工神經(jīng)網(wǎng)絡理論和技術的不斷發(fā)展,人工神經(jīng)網(wǎng)絡必定以其獨特的優(yōu)越性在化藥的構效預測、結(jié)構分析、中藥復方現(xiàn)代化等研究中得到更廣泛的應用。

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StudyonNetworkPharmacologyBasedonNeuralNetwork*

WANGChang-qin**,LIUHui,CHENLan-ying***

JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006

The paper discusses the neural network that is used in the network pharmacology research and Traditional Chinese Medicine compound research. On the brief analysis, It might provide a broader research method for the research of Traditional Chinese Medicine compound network pharmacology.

Neural Network; Traditional Chinese Medicine Compound; Network Pharmacology

國家自然科學基金資助課題(項目編號：81060373)。

**作者簡介：王昌芹，女，碩士，研究方向：中藥藥理研究，E-mail:wangchangqin870704@126.com。

***通訊作者：陳蘭英，女，博士，教授，研究方向：中藥藥效評價及作用機制研究，E-mail:cly2513@163.com。

R289

A

2013-08-20)