李婉鈺　洪潔　石娟　繆琳　王?！⊥醢貏P　張娟娟　顧衛(wèi)瓊　張翼飛　何士方

青少年肥胖患者阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征嚴(yán)重情況與血糖及胰島素抵抗的相關(guān)性研究

李婉鈺洪潔石娟繆琳王睿王柏凱張娟娟顧衛(wèi)瓊張翼飛何士方＊

目的通過對(duì)青少年肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者基本情況的對(duì)比，研究血糖、胰島素抵抗與OSAHS嚴(yán)重程度的關(guān)系。方法本科門診診斷為肥胖的青少年OSAHS患者共250例。所有患者均接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，以呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）評(píng)估OSAHS嚴(yán)重程度。均行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）評(píng)估機(jī)體糖耐量狀況；以穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），并運(yùn)用Bergman微小模型技術(shù)結(jié)合靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（FSIVGTT）評(píng)估胰島素敏感指數(shù)（SI）。結(jié)果根據(jù)AHI將患者分為無OSAHS、輕度OSHAS、中度OSAHS和重度OSAHS 4組，隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加，患者的體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、頸圍、腰臀比、血糖、血脂、糖化血紅蛋白（HbA1C）升高（P＜0.05），胰島素敏感性降低（P＜0.05），校正后發(fā)現(xiàn)空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR及SI與AHI獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論青少年肥胖患者的OSAHS嚴(yán)重程度與空腹血糖水平呈正相關(guān)，與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。（中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2013，13：145-148）

肥胖；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；胰島素抵抗；青少年

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠時(shí)上氣道塌陷阻塞引起的呼吸暫停和通氣不足，伴打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、血氧飽和度下降、白天嗜睡等病癥。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）是診斷睡眠障礙疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，檢查中記錄并分析睡眠時(shí)各種生理參數(shù)，如腦電圖（EEG）、心電圖（ECG）、眼電圖（EOG）、肌電圖（EMG）、胸腹式呼吸運(yùn)動(dòng)、鼾聲、脈搏、血氧飽和度、脈搏波、呼吸頻率、體位等睡眠呼吸參數(shù)，通常通過睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）評(píng)估OSAHS的嚴(yán)重程度。肥胖是OSAHS最常見的原因，其他原因還有扁桃體肥大、舌根肥大或后墜等［1-2］。近年來，隨著青少年肥胖發(fā)病率的升高，青少年OSAHS的發(fā)病率也隨之上升，耳鼻喉科門診常可見因“打鼾、白天無精打采”等情況就診的青少年。青少年肥胖合并OSAHS患者是否存在血糖升高、胰島素抵抗等代謝異常是本文討論的問題。

1　資料與方法

1.1資料2009年9月～2012年9月，就診于本科的250例青少年肥胖患者，年齡＜30歲；其中男性156例、女性94例，男女性別比例約為5∶3。所有患者均接受PSG檢查以診斷是否患有OSAHS，并對(duì)OSAHS的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。所有患者均接受75 g糖粉口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）及靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（intravenousglucose tolerance tests，IVGTT）。診斷為OSAHS的患者均接受電子纖維咽喉鏡檢查以排除由于其他疾病（如鼻息肉、鼻部腫瘤、咽腔狹窄、咽部腫瘤等）引起OSAHS的可能。

1.2PSG 檢查當(dāng)日要求患者遵守日常作息及飲食標(biāo)準(zhǔn)，不得自行服用輔助睡眠類藥物。患者于當(dāng)晚9時(shí)至本院呼吸睡眠診斷中心接受檢查，次日晨6時(shí)結(jié)束檢查。

1.3OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［3］，AHI是指平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停和低通氣（通氣不足）的次數(shù)。患者出現(xiàn)白天嗜睡、睡眠時(shí)嚴(yán)重打鼾和反復(fù)呼吸暫?，F(xiàn)象，檢查有上氣道狹窄因素，PSG檢查每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停發(fā)作＞30次，或AHI≥5，呼吸暫停以阻塞性為主，影像學(xué)檢查顯示上氣道結(jié)構(gòu)異常，即可診斷為OSAHS。OSAHS分度：AHI：5～20為輕度，20～40為中度，＞40為重度。

1.4HOMA-IR與胰島素敏感指數(shù)用2種方法評(píng)估機(jī)體的胰島素敏感性：①穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）目前已成為廣泛應(yīng)用于臨床評(píng)價(jià)胰島素抵抗水平的指標(biāo)。計(jì)算方法為空腹血糖水平（mmol/L）×空腹胰島素水平（m IU/L）/22.52。②胰島素敏感指數(shù)（SI）由應(yīng)用減少樣本數(shù)的Bergman微小模型技術(shù)結(jié)合多樣本IVGTT而獲得：患者在試驗(yàn)前3 d正常飲食，試驗(yàn)前晚20：00起禁食，22：00起禁水。試驗(yàn)當(dāng)日8：00于雙側(cè)肘前靜脈分別留置靜脈套管針（一側(cè)用于采樣，另一側(cè)用于推注葡萄糖和胰島素）。埋管后，靜臥休息15～30min。按照0.6mL/kg體質(zhì)量抽取50％葡萄糖注射液，快速推注，2 min內(nèi)完成；第20 min時(shí)按照0.03 U/kg體質(zhì)量靜脈推注胰島素，1 min內(nèi)推注結(jié)束。分別于0、2、4、8、19、22、30、40、50、70、90和180 min各時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血糖和胰島素。將各時(shí)相血糖與胰島素值輸入Bergman MINIMOD計(jì)算機(jī)軟件包計(jì)算IS。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)比較采用One Way Anova分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析采用Pearson分析。

2　結(jié)果

表1　OSAHS患者與非OSAHS患者臨床一般情況對(duì)比

2.1一般資料比較在納入研究的250例受試者中，平均年齡21.53歲，其中男性為（21.32±0.48）歲、女性為（21.86±0.44）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI）35.97 kg/m2，其中男性為（36.13±0.49）kg/m2、女性為（35.74±0.44）kg/m2；患者的BMI和AHI成正比（r=0.363，P＜0.001）。根據(jù)AHI將患者分為無OSAHS組（AHI＜5 143例）和OSAHS組（AHI≥5，107例），2組間BMI、腰圍、腰臀比、頸圍、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、IS、HOMA-IR均有差異（P＜0.05），高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、餐后2 h胰島素（2-hour postprandial insulin，2hINS）及糖化血紅蛋白（HbA1 c）無差異（表1）。進(jìn)一步按照AHI值將OSAHS患者分為3組：輕度58例、中度21例、重度28例，與非OSAHS組患者相比，各組間患者的腰圍、腰臀比、頸圍、SBP、DBP、TG、HDL、FPG、2hPG、HbA1C、FINS、SI、HOMA-IR均有差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.2相關(guān)性分析Pearson簡(jiǎn)單相關(guān)分析顯示，AHI與TG、HDL無顯著相關(guān)性，與BMI、腰圍、頸圍、腰臀比、SBP、DBP、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），與SI呈顯著負(fù)相關(guān)（P=0.023）。進(jìn)一步校正年齡和BMI之后，AHI水平與腰圍、FPG、FINS、HOMA-IR仍呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），與SI呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）（表3）。

表2　不同嚴(yán)重程度OSAHS患者一般臨床資料比較

表3　AHI與各臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

3　討論

本研究發(fā)現(xiàn)，青少年肥胖患者隨著其肥胖程度的增加，OSAHS嚴(yán)重程度也隨之增加，同時(shí)腰圍、頸圍等人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)和血壓、血糖、血脂等反映代謝的生化指標(biāo)也與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)。在校正了年齡和BMI之后，AHI指數(shù)與腰圍、胰島素抵抗程度呈顯著正相關(guān)性。

睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）是臨床常見且具有一定潛在危險(xiǎn)的疾病，分為3型：中樞型、阻塞型及混合型，以O(shè)SAHS最常見，約占SAS的80％。OSAHS在成年人中發(fā)病率很高，而肥胖患者中約有15％伴OSAHS（男性12％、女性3％～37.9％）［4-6］。本研究中OSAHS的發(fā)病率為42.8％（250例患者中107例診斷為OSAHS），考慮可能與被研究的人群特點(diǎn)相關(guān)，即本研究人群大部分為存在打鼾等癥狀的患者，故發(fā)病率較自然人群高，但也可以在一定程度上反映目前OSAHS發(fā)病率較高的情況。有研究認(rèn)為，BMI每增加1個(gè)單位，發(fā)生OSAHS的危險(xiǎn)性可能增加4倍，且BMI和AHI呈正相關(guān)。本研究也觀察到，OSAHS患者的BMI明顯高于非OSAHS患者（BMI：OSAHS患者平均值為37.71 kg/m2，非OSAHS患者平均值為34.48 kg/m2，P＜0.001），且AHI和BMI呈正相關(guān)（r=0.363，P＜0.001）。

肥胖的監(jiān)測(cè)指標(biāo)除BMI外，還有腰圍、臀圍、腰臀比等。本文證實(shí)，OSAHS患者腰圍及腰臀比均大于非OSAHS患者，且隨著OSAHS嚴(yán)重程度增加而增大（P＜0.001）。在校正了年齡和BMI后，腰圍仍可作為OSAHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（β=0.268，P=0.011）。肥胖人群因體內(nèi)脂肪分布不平衡，內(nèi)臟脂肪堆積壓迫，平躺時(shí)更加容易造成氣道阻塞或橫膈上移，阻礙肺部運(yùn)動(dòng)，這可能是引起OSAHS的主要原因。近年來由于OSAHS發(fā)病率增高，頸圍也開始被納入肥胖的監(jiān)測(cè)指標(biāo)中。有研究表明，OSAHS患者大多數(shù)頸部粗短，頸圍明顯大于非OSAHS患者；但許多研究認(rèn)為，以頸圍作為評(píng)估OSAHS嚴(yán)重程度的指標(biāo)，其靈敏性和特異性不夠穩(wěn)定。本文證實(shí)：隨著OSAHS的嚴(yán)重程度增加，頸圍增大，但校正了年齡和BMI后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.170）。

目前對(duì)于肥胖與胰島素分泌的關(guān)系已經(jīng)研究得比較透徹。有研究認(rèn)為，肥胖狀態(tài)時(shí)，脂肪組織中的激素敏感脂肪酶（HSL）活性增強(qiáng)，脂解增加，導(dǎo)致血漿游離脂肪酸（FFA）增加，F(xiàn)FA的攝取和氧化物增加導(dǎo)致糖的利用下降；同時(shí)肌肉組織內(nèi)高FFA氧化增加抑制外周糖氧化，形成外周的胰島素抵抗。另外一些脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）及白細(xì)胞介素6水平的增高，可以使胰島素受體底物-1活性降低，中斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路［7］。以上一些因素的共同作用造成了肥胖患者胰島素抵抗的發(fā)生，從而引起血糖異常，導(dǎo)致糖尿病。但是目前對(duì)于睡眠呼吸紊亂與胰島素分泌及血糖變化的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，但有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在校正了肥胖引起的胰島素抵抗后，AHI和空腹血糖水平、空腹胰島素水平有獨(dú)立相關(guān)性［8］。Bergman微小模型技術(shù)與多樣本的IVGTT能同步測(cè)定和評(píng)估SI和胰島β細(xì)胞功能，與目前評(píng)價(jià)胰島細(xì)胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)——葡萄糖鉗夾試驗(yàn)相比，更省時(shí)省力，并且對(duì)胰島素敏感性的評(píng)估結(jié)果被國(guó)際上認(rèn)可。所以本研究采用了Bergman微小模型技術(shù)與FSIVGTT方案研究胰島素敏感性，綜合SI和HOMA-IR對(duì)患者的胰島素抵抗程度進(jìn)行評(píng)估。我們發(fā)現(xiàn)，肥胖的OSAHS患者與非OSAHS患者相比，胰島素抵抗的程度更為嚴(yán)重，胰島素敏感性較低。在校正了年齡及BMI的影響后，AHI和空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR及SI均獨(dú)立相關(guān)，說明AHI是胰島素敏感性降低及胰島素抵抗發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。究其原因，一方面，OSAHS患者因長(zhǎng)期低氧血癥導(dǎo)致交感腎上腺系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)，從而分泌大量的兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素；同時(shí)抗胰島素激素分泌增加，肝臟脂肪浸潤(rùn)導(dǎo)致對(duì)抗胰島素激素的滅活降低，共同導(dǎo)致胰島素及其受體的親和力下降，引起胰島素抵抗。另一方面，低氧血癥使機(jī)體出現(xiàn)多種激素及細(xì)胞因子的分泌異常，尤其是性激素水平降低及TNF-α、瘦素水平增加，從而降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性，誘發(fā)高胰島素血癥和胰島素抵抗［8］。

據(jù)此，我們要更加關(guān)注青少年肥胖患者OSAHS發(fā)病情況，建議其監(jiān)測(cè)隨訪血糖、胰島素水平，對(duì)于可能存在的胰島素抵抗、糖耐量異常甚至糖尿病做到及早發(fā)現(xiàn)、及早治療。

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Comparative analysis of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and insulin resistance in obese young adults

LIWan-yu，HONG Jie，SHI Juan，MIAO Lin，WANG Rui，WANG Bo-kai，ZHANG Juan-juan，GU Wei-qiong，ZHANGYi-fei，HE Shi-fang＊.Clinical Center for Endocrine and Metabolic Diseases，Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

HE Shi-fang，Email：shifangher＠hotmail.com

ObjectiveTo investigate the relationship between insulin resistance and the severity of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）by comparing the clinical conditions of obese young adults with or without OSAHS.Methods A total of250 obese young adultswere collected consecutively from the specialized outpatient clinic for obesity in Ruijin Hospital.Polysomnography was applied to diagnose OSAHS and apnea hypopnea index（AHI）to evaluate the severity of OSAHS.All subjects underwent a standard 75g oral glucose tolerance test（OGTT）in order to evaluate their glucose tolerance levels.Insulin resistance was determined by homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）and by the insulin sensitivity index（SI）derived from Bergman′sminimalmodel.Results All subjects were divided into 4 groups according to AHI levels：non-OSAHS group，mild OSAHS group，moderate OSAHS group and severe OSAHSgroup.With the increasing of OSAHSseverity，bodymass index（BMI），waist circumference，neck circumference，waist hip ratio，fasting blood glucose（FPG），lipid profiles and hemoglobin Alc（HbAlc）all increased（P＜0.05）but SIdecreased（P＜0.05）.After adjustment for age and BMI，F(xiàn)PG，fasting insulin，HOMA-IR and SI were all independently associated with AHI levels.Conclusions The severity of OSAHS was positively associated with insulin resistance and negatively correlated with insulin sensitivity in obese young adults.（Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol，2013，13：145-148）

Obesity；Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；Insulin resistance；Young adults

2012-07-25）

（本文編輯楊美琴）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心＊耳鼻喉科上海200025

何士方（Email：shifangher＠hotmail.com）