蔡驊琳江沛△李煥德鄧陽

·綜 述·

下丘腦-垂體-腎上腺軸與精神分裂癥的關(guān)系

蔡驊琳*江沛*△李煥德*鄧陽*

精神分裂癥 下丘腦-垂體-腎上腺軸 代謝綜合征

2 精神分裂癥患者的HPA軸功能

2.1 HPA軸激素

2.1.1 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇是HPA軸分泌的終產(chǎn)物，廣泛分布于腦脊液、血液、尿液和唾液中，是反映HPA軸功能的重要指標(biāo)。多個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)精神分裂癥患者皮質(zhì)醇的基礎(chǔ)分泌情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無論是在疾病的急性發(fā)作期還是穩(wěn)定恢復(fù)期，以及在缺乏陽性癥狀以陰性癥狀為主的患者中，皮質(zhì)醇的基礎(chǔ)分泌均增高[2]。這些研究表明，可能在疾病的不同階段，癥狀程度和類型不同的精神分裂癥患者，均存在著皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值異常升高的狀況。

早期有研究報(bào)道精神分裂癥患者皮質(zhì)醇的節(jié)律性變化。由于血漿皮質(zhì)醇13:00～16:00曲線下面積（area under the curve，AUC）被認(rèn)為與24h的AUC呈正相關(guān)，Ryan等[3]在首發(fā)未服藥的輕度精神分裂癥患者中證實(shí)，血漿皮質(zhì)醇13:00～16:00 AUC增高；而Gallagher等[4]發(fā)現(xiàn)，癥狀穩(wěn)定的精神分裂癥患者在午后這個(gè)時(shí)間段的皮質(zhì)醇水平也高于正常組。

抗精神病藥物治療可影響皮質(zhì)激素的分泌，為排除此干擾因素，學(xué)者們考查了首發(fā)未服藥精神分裂癥患者血漿皮質(zhì)醇的水平。Borges等[5]通過系統(tǒng)綜述指出，2003～2012年所報(bào)道的9篇文獻(xiàn)中，除3項(xiàng)研究沒發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余均報(bào)道首發(fā)未服藥患者血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇的水平高于正常對(duì)照。這9項(xiàng)研究總計(jì)216例首發(fā)未服藥精神分裂癥患者，其中136例（63.0%）患者的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平相比正常對(duì)照升高，表明在首發(fā)患者中皮質(zhì)激素分泌異常增加是一個(gè)相對(duì)普遍的現(xiàn)象[5]。最近研究表明，在前驅(qū)癥狀期精神分裂癥患者[6]和精神分裂癥發(fā)病高危人群中[7]，HPA軸皮質(zhì)激素的分泌也異常增加。

精神分裂癥患者臨床癥狀與HPA軸功能相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥患者應(yīng)對(duì)社會(huì)心理應(yīng)激時(shí)，皮質(zhì)醇分泌達(dá)峰時(shí)間比正常人延后，HPA軸調(diào)節(jié)應(yīng)激的功能變得“遲鈍”[8]，且皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍的程度與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。近期研究還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者清晨醒來時(shí)皮質(zhì)醇水平高于正常人，但接下來白天皮質(zhì)醇分泌的下降趨勢(shì)比正常人更為明顯，且下降程度與陰性癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。

2.1.2 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（corticotropin releasing hor?mone，CRH）與促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hor?mone，ACTH）早期文獻(xiàn)的結(jié)果表明，精神分裂癥患者與正常對(duì)照的腦脊液基礎(chǔ)CRH水平并無差異，近期蔣昕等[11]在新入院的精神分裂癥患者血清中發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)CRH增高的證據(jù)。相對(duì)地，精神分裂癥患者的血漿基礎(chǔ)ACTH值研究結(jié)果存在不一致，Duval等[12]并未發(fā)現(xiàn)患者組與對(duì)照組的血漿基礎(chǔ)ACTH值有差異，而在蔣昕等[11]研究中入組的精神分裂癥患者血漿基礎(chǔ)ACTH值則高于正常，而這些矛盾的結(jié)果，可能與試驗(yàn)中CRH、ACTH測(cè)定的方法不同和精神分裂癥本身的異質(zhì)性有關(guān)。

2.2 HPA軸腺體 來自內(nèi)分泌及神經(jīng)影像學(xué)的研究顯示，首發(fā)未服藥精神分裂癥患者的腦垂體體積增大，提示HPA軸活性增加[13]，并且早期隨著病程的進(jìn)展還會(huì)持續(xù)性增大[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)患者腦垂體體積增大得越多，幻覺癥狀和思維障礙越嚴(yán)重[15]，且日后精神癥狀的預(yù)后也越差[16]。

綜上所述，部分精神分裂癥患者HPA軸過度激活，導(dǎo)致皮質(zhì)激素分泌增加，并且由于反饋機(jī)制的失常，使其水平進(jìn)一步上升，而這種變化與精神分裂癥的臨床精神癥狀也有關(guān)聯(lián)。

3 精神分裂癥HPA軸異常對(duì)中樞和外周的影響

已經(jīng)證實(shí)，高水平的皮質(zhì)醇可導(dǎo)致大腦海馬（參與下調(diào)HPA軸活性）萎縮[17]，且神經(jīng)影像學(xué)研究表明，與正常對(duì)照相比，首發(fā)和慢性精神分裂癥患者的海馬體積均減少[18-19]，這種結(jié)構(gòu)上的改變可引起患者記憶和執(zhí)行功能障礙，雖然具體病因還有待闡明，但皮質(zhì)醇分泌過量可能是其中原因之一。

另一方面，HPA軸亢進(jìn)引起的皮質(zhì)醇分泌過量與代謝綜合征存在著密切聯(lián)系。最近一項(xiàng)檢測(cè)頭發(fā)皮質(zhì)醇含量的大樣本研究（1258例）指出，機(jī)體皮質(zhì)醇的長(zhǎng)期分泌水平，與代謝綜合征和心血管代謝疾病參數(shù)顯著相關(guān)[20]。在代謝綜合征合并肥胖患者的肝臟中，還發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇合成相關(guān)基因上調(diào)[21]。精神分裂癥患者中代謝綜合征的發(fā)病率為32.5%[1]，是正常人群的2～4倍。雖然沒有直接證據(jù)表明如此之高的發(fā)病率是過高的皮質(zhì)醇水平引起，但皮質(zhì)激素受體廣泛分布于機(jī)體各種組織細(xì)胞中，例如肝臟組織和皮下、內(nèi)臟的脂肪組織，無疑精神分裂癥患者HPA軸亢進(jìn)引起的皮質(zhì)醇分泌增加會(huì)對(duì)其外周組織代謝產(chǎn)生顯著影響。皮質(zhì)醇分泌增多可引起骨骼肌胰島素抵抗，并損害胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張。皮質(zhì)醇還可激活糖原合酶和糖原轉(zhuǎn)移酶以刺激糖原的合成，同時(shí)降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)胞的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)，破壞胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取增加，因此被認(rèn)為與胰島素抵抗密切相關(guān)[2]。皮質(zhì)醇升高的另外一個(gè)外周作用是使脂肪組織中的脂肪囤積增加，可能機(jī)制是通過上調(diào)脂蛋白脂酶的活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞攝取自由脂肪酸，同時(shí)降低激素敏感性脂肪酶的活性，減少脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的水解。由于腹部脂肪組織糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目是其他脂肪組織的4倍，因此糖皮質(zhì)激素在腹部刺激脂肪生成的作用明顯強(qiáng)于其他部位，因而脂肪的生成和儲(chǔ)存有傾向于腹部的特性。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示糖皮質(zhì)激素可抑制瘦素信號(hào)，使飽食信號(hào)減少并導(dǎo)致肥胖[2]。

因此有學(xué)者認(rèn)為，精神分裂癥患者由于HPA軸調(diào)控失常導(dǎo)致的皮質(zhì)醇水平升高，可能與代謝綜合征高危因素的最主要幾個(gè)方面，即胰島素抵抗、糖代謝紊亂、腹型肥胖及脂類代謝紊亂有關(guān)[2,22]。

抑郁癥患者HPA軸功能亢進(jìn)已被眾多研究證實(shí)。近年來，精神分裂癥的代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者和臨床醫(yī)生較多關(guān)注，實(shí)際上抑郁癥與代謝綜合征也有較高的共病率（25%～48.1%）[23]。汪作為等[23]通過綜述指出，高皮質(zhì)醇血癥在抑郁癥患者伴發(fā)代謝綜合征病理機(jī)制中可能有重要作用。關(guān)于抑郁癥的HPA軸異常與精神分裂癥有何不同，國(guó)內(nèi)外研究尚屬空白，但兩者在高皮質(zhì)醇水平和高代謝綜合征共病率上具有相似性。

4 抗精神病藥物對(duì)HPA軸的作用

抗精神病藥物的主要直接作用靶點(diǎn)并不在HPA軸，但其可阻斷大腦邊緣系統(tǒng)杏仁核、海馬和下丘腦室旁核中的多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，并且這些解剖結(jié)構(gòu)與HPA軸存在著緊密的神經(jīng)聯(lián)系，并發(fā)揮調(diào)節(jié)HPA軸功能的重要作用。海馬參與整合感知信息、解釋環(huán)境信息的意義及執(zhí)行行為反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)；杏仁核是應(yīng)激性行為反應(yīng)以及自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的執(zhí)行部位；下丘腦室旁核則有直接激活HPA軸的作用。已有研究表明，抗精神病藥物可通過作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體和邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)HPA軸的功能[24]。

鑒于皮質(zhì)醇對(duì)神經(jīng)中樞的結(jié)構(gòu)和功能，及對(duì)外周組織代謝的影響，研究抗精神病藥物對(duì)HPA軸功能的影響較多以血清皮質(zhì)醇濃度為指標(biāo)，結(jié)果表明典型抗精神病藥物對(duì)皮質(zhì)醇分泌影響甚小[25]，而非典型抗精神病藥物可以顯著降低精神分裂癥患者皮質(zhì)醇的分泌[3,26]。當(dāng)服用非典型抗精神病藥物治療的患者撤藥后，皮質(zhì)醇水平升高，并且和陰性癥狀的加重相關(guān)[26]。3個(gè)月的短期臨床隨訪還證實(shí)，非典型抗精神病藥物可以使首發(fā)精神分裂癥患者已增大的腦垂體縮小[27]。這些結(jié)果提示，某些非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥的機(jī)制之一，可能是下調(diào)亢進(jìn)的HPA軸活性[28]。但一些觀察期相對(duì)更長(zhǎng)的研究結(jié)果卻與之矛盾，例如正常大鼠亞慢性給予氯氮平后可激活HPA軸活性增加糖皮質(zhì)激素的分泌，并且與糖代謝紊亂相關(guān)聯(lián)[29]。神經(jīng)內(nèi)分泌影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期非典型抗精神病藥物治療反而會(huì)使首發(fā)精神分裂癥患者腦垂體的體積增大[30]，其中以利培酮的作用最為顯著，這與其促催乳素升高的副反應(yīng)特性有關(guān)。這些結(jié)果表明，在經(jīng)歷最初治療階段HPA軸活性下調(diào)后，長(zhǎng)期使用非典型抗精神病藥物可能會(huì)使HPA軸的活性重新升高，并且這與其代謝性副反應(yīng)有關(guān)。

5 展望

精神分裂癥和代謝綜合征均存在應(yīng)激障礙，調(diào)節(jié)應(yīng)激的HPA軸可能是聯(lián)接兩者的病理生理學(xué)“樞紐”。可能精神分裂癥本身的應(yīng)激障礙使HPA軸過度激活，從而導(dǎo)致皮質(zhì)激素的分泌異常增多。高皮質(zhì)激素水平反過來會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致精神分裂癥患者中樞（例如海馬功能和結(jié)構(gòu)）及外周（例如胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、腹型肥胖）發(fā)生相應(yīng)變化。非典型抗精神病藥物也可對(duì)HPA軸的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，HPA軸在精神分裂癥發(fā)病中的重要作用，可能為研究其治療提供一種新的途徑：通過選擇性“切斷HPA軸功能，同時(shí)改善患者的精神癥狀和代謝紊亂[22]。

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圖1 病例2 MRI示小腦輕度萎縮

1 HPA軸的生理機(jī)能

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.11.014

E-mail:lihuande1953@126.com)精神分裂癥均存在應(yīng)激障礙，提示兩種復(fù)雜疾病由于基因-環(huán)境的相互作用可能有著共享的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，而調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激的HPA軸在其中扮演著重要角色[2]。

R749.3(

2013-07-15）

A（責(zé)任編輯:肖雅妮）

應(yīng)激被定義為一種體內(nèi)平衡不協(xié)調(diào)或內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定受到威脅的狀態(tài)，可引起生理和行為上的適應(yīng)性反應(yīng)，這些反應(yīng)是特定應(yīng)激源引起的特異性反應(yīng)或非特異性反應(yīng)。應(yīng)激主要可分為生理性和心理性應(yīng)激，對(duì)大腦的功能和結(jié)構(gòu)，以及整個(gè)機(jī)體系統(tǒng)都有顯著影響。機(jī)體通過下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)的介導(dǎo)對(duì)應(yīng)激產(chǎn)生生物學(xué)反應(yīng)。HPA軸亢進(jìn)在抑郁發(fā)病機(jī)制中的作用是業(yè)界公認(rèn)的假說，近年來研究證據(jù)表明，精神分裂癥也與應(yīng)激引起的HPA軸異常有關(guān)，而這種異常可能同時(shí)促進(jìn)代謝綜合征在精神分裂癥人群中的發(fā)生。本文將從HPA軸的生理機(jī)能、精神分裂癥患者的HPA軸功能、HPA軸異常對(duì)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織代謝的影響、抗精神病藥物對(duì)HPA軸的作用這幾個(gè)方面簡(jiǎn)述HPA軸與精神分裂癥的關(guān)系。

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，正常生理狀態(tài)下，HPA軸釋放的終產(chǎn)物皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）通過復(fù)雜的反饋機(jī)制調(diào)節(jié)生理和心理性應(yīng)激，使機(jī)體處于相對(duì)穩(wěn)態(tài)。持續(xù)應(yīng)激使HPA軸亢進(jìn)，皮質(zhì)激素分泌增加，破壞HPA軸的功能，使皮質(zhì)激素的分泌失去節(jié)律性和高度伸縮性。進(jìn)一步發(fā)展，皮質(zhì)激素分泌無限制增加，出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂。若長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)，將使HPA軸調(diào)節(jié)功能喪失，表現(xiàn)出病態(tài)的調(diào)節(jié)，同時(shí)導(dǎo)致胰島素抵抗、向心性肥胖、高血糖、高血脂和高血壓等，并最終可能形成代謝綜合征。代謝綜合征在精神分裂癥患者中的發(fā)病率顯著高于普通人群，并且成為其較早死亡的主要原因[1]。代謝綜合征和

*中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室（長(zhǎng)沙 410011）

△ 中南大學(xué)藥學(xué)院