郭俐利徐成相潔李霞郭鳴鵬吳文慧高強陳俊杰張克讓

·論 著·

首發(fā)重性抑郁障礙治療前后靜息態(tài)腦功能研究☆

郭俐利*徐成☉相潔△李霞※郭鳴鵬*吳文慧*高強☉陳俊杰△張克讓*

目的 利用靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI）技術研究首發(fā)未用藥重性抑郁障礙患者抗抑郁藥物治療前后腦局部一致性（regional homogeneity，ReHo）的變化。方法 對25例首發(fā)未用藥重性抑郁障礙患者分別于治療前和治療8周后進行靜息態(tài)功能磁共振掃描，采用配對t檢驗分析組間差異。結(jié)果 與治療前相比，經(jīng)8周抗抑郁藥物有效治療后首發(fā)未用藥重性抑郁障礙患者右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)頂下小葉、左側(cè)顳中回、左側(cè)腦島、右側(cè)楔前葉、左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶回、雙側(cè)小腦后葉ReHo值降低（校正前單個體素P＜0.001，AlphaSim多重比較校正k≥6）；右側(cè)額中回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)顳中回ReHo值增高（校正前單個體素P＜0.001，AlphaSim多重比較校正k≥6）。結(jié)論首發(fā)未用藥重性抑郁障礙患者默認網(wǎng)絡存在廣泛功能異常，這可能是抑郁障礙發(fā)病的神經(jīng)基礎，經(jīng)8周抗抑郁藥物治療后，功能異?？刹糠帜孓D(zhuǎn)；基于ReHo的靜息態(tài)fMRI技術可以動態(tài)評價抗抑郁藥物的療效。

重性抑郁障礙 抗抑郁藥物治療 靜息態(tài)功能磁共振 局部一致性

抑郁障礙發(fā)病機制復雜，臨床多以抗抑郁藥物治療為主，有效率僅60%～80%[1]。因此，探索抗抑郁藥物作用的神經(jīng)基礎，尋找對治療有指導意義的生物學指標成為目前的研究熱點。隨著功能影像技術的問世，抑郁障礙腦功能影像研究迅速發(fā)展，其中靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI）操作簡便，結(jié)果可靠，研究較多。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析方法可對全腦功能影像數(shù)據(jù)進行腦區(qū)自發(fā)活動的一致性分析，適用于抑郁障礙靜息態(tài)腦功能研究。以往研究表明,抑郁障礙患者腦局部一致性存在廣泛異常[2-3]，經(jīng)抗抑郁藥物治療后可部分逆轉(zhuǎn)[4-6]，但涉及的腦區(qū)不同，可能與病程和藥物等因素的影響有關。本研究采用rfMRI技術結(jié)合ReHo分析方法研究首發(fā)未用藥重性抑郁障礙患者在抗抑郁藥物治療前后腦功能的變化，探索抗抑郁藥物作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選自2010年5月至2012年12月在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診及病房就診的抑郁障礙患者，由2名經(jīng)過嚴格培訓且具有豐富臨床經(jīng)驗的精神科醫(yī)師篩選。入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Di?agnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標準，首發(fā)未用藥；②漢族；③右利手；④年齡18～50歲；⑤漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）24項評分＞21分。排除標準：①由器質(zhì)性疾病或藥物引起的繼發(fā)性抑郁障礙或雙相障礙；②符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版軸Ⅰ障礙定式檢查（Structured Clinical Interview for DSM-ⅣPatients，SCID-P）-病人研究版中精神分裂癥、分裂情感性障礙或酒藥依賴診斷標準的患者；③患有嚴重的軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或幽閉恐怖者；④體格檢查和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有異常生化指標，或腦電圖、心電圖異常者；⑤有嚴重自殺自傷傾向的患者；⑥嚴重興奮、沖動不合作的患者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧一個月內(nèi)參加過其他科研治療的患者。

共收集39例患者，對其中經(jīng)過8周規(guī)范抗抑郁治療的患者進行追蹤，共25例。分別于治療前和治療8周后對25例患者進行功能磁共振掃描，選擇經(jīng)鹽酸氟西汀分散片規(guī)范化治療8周后達臨床痊愈（HAMD24減分率≥75%或者HAMD24評分＜7分）且圖像數(shù)據(jù)符合標準（平移小于2mm，旋轉(zhuǎn)移動小于2°）的患者進入患者組，共23例，男12例，女11例，年齡19～50歲，平均（32.04±8.87）歲，受教育年限9～19年，平均（12.35±3.34）年。

本研究得到山西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準，患者入組前所有被試均獲得本人或其法定監(jiān)護人的同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評定方法 治療前后對患者組進行HAMD24評定，由2名在評定前經(jīng)過評估一致性檢驗（對39名患者進行評估，ICC=0.81）的臨床醫(yī)師進行。

1.2.2 磁共振掃描 成像設備為西門子公司產(chǎn)Mag?netom Trio（A Tim System）3T全身磁共振成像系統(tǒng)，12通道頭線圈用于信號接收。受試者取仰臥位，頭戴專用無磁耳機，使用橡皮耳塞，用海綿墊固定頭部，以減少噪音和頭部移動偽影。囑受試者安靜、閉目、呼吸平穩(wěn)、頭部勿動、盡量不進行任何思維活動。具體掃描過程和序列參數(shù)如下：①軸位Tl加權(quán)像：掃描范圍包括全腦，采用快速自旋回波序列（spin echo，SE），橫軸位掃描基線平行前后連合線，掃描參數(shù)分別采用重復時間（repetition time，TR）580ms，回波時間（echo time，TE）18ms，33層，采集距陣256×144，視野（field of view，F(xiàn)OV）256×l92mm，層厚4mm，間隔0mm，掃描9min14s；②靜息狀態(tài)fMRI功能圖像：采用血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）序列，TR=2000ms，TE=30ms，F(xiàn)A=90°，32層，采集距陣64×64，F(xiàn)OV 192×l92mm，層厚3mm，間隔0mm，220次采集，掃描7min10s。

1.2.3 治療方法 患者組給予鹽酸氟西汀分散片規(guī)范化治療8周，初始使用劑量為20mg/d，逐漸增加劑量，至4周末達到個體有效治療劑量（20～60mg/ d）。此規(guī)范化治療中要求不能合并其它抗抑郁藥物、抗精神病藥、心理治療和MECT治療。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 fMIR數(shù)據(jù)處理 使用MRIcron講數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為NIFTI格式，然后將每個個體220個時點的數(shù)據(jù)納入DPARSF V2.0軟件（http://www.restfmri.net/forum/ DPARSF）。依次進行時間校正、頭動校正、空間標準化、空間平滑（使用4mm×4mm×4mm的半高全寬高斯核）、濾波及去線性漂移和局部一致性分析。

1.3.2 ReHo分析 使用肯德爾和諧系數(shù)（Kendalls coefficient concordance，KCC）作為指標以度量全腦每個單一像素與其鄰近26個像素時間序列變化的一致性，此方法可以反映一個功能區(qū)內(nèi)不同體素的時間序列之間的相似程度。KCC值0～1，代表BOLD信號的局部一致性由弱到強。通過計算全腦每個像素的ReHo值，得到每個被試的Re? Ho圖。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用REST V1.5軟件（http://www. restfmri.net）進行分析。采用配對t檢驗比較患者組治療前后ReHo值差異，校正前單個體素P＜0.001，經(jīng)AlphaSim多重比較校正后團塊大小超過6個體素的腦區(qū)認為差異有統(tǒng)計學意義。使用xjview 插 件（http://people.hnl.bcm.tmc.edu/cuixu/ xjview/guestbook/download.pl）計算有統(tǒng)計學差異體素的所在腦區(qū)、體積（cluster大?。?、強度及其坐標（MNI坐標）。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者組治療前HAMD24評分平均（26.57±5.24）分，治療后HAMD24評分平均（3.39± 1.41）分，治療后低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義（t=20.457，P＜0.001）。

2.2 影像學結(jié)果 患者組治療后與治療前自身比較，治療后有9處腦區(qū)ReHo值顯著低于治療前（校正前單個體素P＜0.001，AlphaSim多重比較校正k≥6），有5處腦區(qū)ReHo值顯著高于治療前（校正前單個體素P＜0.001，AlphaSim多重比較校正k≥6）見表1及圖1。

表1 患者組治療前后自身比較差異腦區(qū)

圖1 患者組治療前后自身對照差異腦區(qū)（紅色表示治療前高于治療后，藍色表示治療前低于治療后）

3 討論

本研究應用ReHo分析方法觀察首發(fā)未用藥重性抑郁障礙患者治療前后靜息狀態(tài)腦功能的變化，排除病程和用藥史的影響，使研究結(jié)果更為可靠，這是本研究的創(chuàng)新之處。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者組治療前較治療后雙側(cè)小腦后葉、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)頂下小葉、左側(cè)顳中回、左側(cè)腦島、右側(cè)楔前葉、左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶回的ReHo值顯著增高，而右側(cè)額中回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)顳中回的ReHo值顯著降低。此發(fā)現(xiàn)支持抑郁障礙病理神經(jīng)環(huán)路即皮層-邊緣系統(tǒng)-紋狀體-丘腦存在的假說，并且符合Raichle等[7]提出的默認網(wǎng)絡（de?fault mode network，DMN）假說。Posner等[8]發(fā)現(xiàn)重性抑郁障礙（major depression disorder，MDD）患者DMN內(nèi)功能連接顯著增高。Alexopoulos等[9]發(fā)現(xiàn)老年抑郁障礙患者DMN內(nèi)功能連接增強與其消極情緒相關。Zhu等[10]發(fā)現(xiàn)MDD患者DMN前部和后部功能連接異常。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者DMN內(nèi)功能連接呈現(xiàn)前部升高后部降低的模式[11]。因此，我們推斷重性抑郁障礙患者靜息態(tài)默認網(wǎng)絡功能異?？赡苁侵匦砸钟粽系K發(fā)病的神經(jīng)基礎。

本課題組之前的研究[12]發(fā)現(xiàn)首發(fā)未用藥重性抑郁障礙患者左側(cè)額下回、右側(cè)額上回及額中回、左側(cè)中央前回及中央后回、雙側(cè)顳下回和雙側(cè)小腦ReHo值顯著降低，本研究發(fā)現(xiàn)治療后右側(cè)額中回、左側(cè)中央后回ReHo值較正常對照組較治療前顯著增高，治療后HAMD24評分顯著低于治療前，提示抗抑郁藥物治療在改善癥狀的同時可部分逆轉(zhuǎn)異常腦功能。以往研究也有類似發(fā)現(xiàn)，Ishizaki等[13]研究老年抑郁患者抗抑郁藥物治療前后局部腦血流量的改變，推測左側(cè)前額葉皮質(zhì)血流量增高可能是抑郁障礙的狀態(tài)性改變，經(jīng)抗抑郁藥物治療后可逆轉(zhuǎn)。綜上，我們推測逆轉(zhuǎn)異常腦功能可能是抗抑郁藥物治療作用的神經(jīng)基礎，fMRI有可能發(fā)現(xiàn)客觀的生物學指標，指導重性抑郁障礙的診斷和治療，預測抗抑郁藥物治療的療效。

本課題組之前研究[12]發(fā)現(xiàn)MDD患者雙側(cè)小腦ReHo值顯著降低，本研究發(fā)現(xiàn)治療后患者組雙側(cè)小腦后葉ReHo值仍顯著低于治療前，未經(jīng)抗抑郁治療逆轉(zhuǎn)。提示抑郁障礙患者治療后仍存在一定腦功能異常，這可能是重性抑郁障礙的素質(zhì)性改變，也可能成為日后抑郁障礙復發(fā)的神經(jīng)基礎。但這與以往研究所發(fā)現(xiàn)腦區(qū)不同，Lai等[14]對度洛西汀治療6周后的重性抑郁障礙患者進行靜息態(tài)掃描，發(fā)現(xiàn)患者患者組較正常對照組右側(cè)額上回和右側(cè)額中回的局部一致性增高，右側(cè)顳上回的局部一致性降低。Ishizaki等[13]發(fā)現(xiàn)老年抑郁患者雙側(cè)內(nèi)側(cè)、背外側(cè)額葉和頂葉血流量的改變不可經(jīng)抗抑郁治療逆轉(zhuǎn)。這可能與研究方法、所用藥物和年齡因素有關。

本研究由于受臨床病例收集的限制，未對性別、年齡、受教育程度及病程等因素做分層分析，因此本研究結(jié)果待進一步分組重復驗證。ReHo雖然關注全腦的功能腦區(qū)，但有可能忽視特定腦區(qū)的功能特征。因此尚需今后進一步擴大樣本量，采取功能連接等方法對本研究的結(jié)果加以驗證。

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A resting-state fMRI study on first-episode,treatment-naive patients with major depression disorder be?fore and after antidepressant treatment.

GUO Lili,XU Cheng,XIANG Jie,LI Xia,GUO Mingpeng,WU Wenhui,GAO Qiang,CHEN Junjie,ZHANG Kerang.Department of Psychiatry,First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China.Tel:0351-4639456.

Objective To examine the values of Regional Homogeneity(ReHo)in first-episode,treatment-naive patients with major depressive disorder before and after antidepressant treatment in order to explore the neural mecha?nism of antidepressants.Methods Twenty-five first-episode,treatment-naive patients with major depressive disorder, which met with DSM-IV diagnosis criteria underwent fMRI resting-state scans before and after 8-week antidepressant treatment.Paired Samples T-test was used to analysis the differences between two groups.Results The ReHo in the pa?tient group after treatment were significantly decreased in the right medial frontal gyrus,left inferior parietal lobule,left middle temporal gyrus,left insula,right precuneus,left cingulate gyrus and posterior lobe of the cerebellum,while signif?icantly increased in the right medial frontal gyrus,left medial frontal gyrus,right inferior parietal lobule,left postcentral gyrus and right middle temporal gyrus compared with before treatment.Conclusions Extensive abnormal activity within the default mode network in the resting-state may be involved in the neuropathophylogical substrate of depression and the abnormal activity can be partly reversed by antidepressant treatment,suggesting that regional homogeneity can be used to dynamically evaluate the effect of antidepressant treatment.

Major depressive disorder Antidepressant treatment Resting-state fMRI Regional homogeneity

A

2013-07-10）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.11.002

☆ 國家自然科學基金面上項目(編號：30971054，81171290)；山西省青年科技研究基金（編號：2012021036-4）

*山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科(030001太原)

☉ 山西省人民醫(yī)院

△ 太原理工大學計算機科學與技術學院

※武裝山西總隊醫(yī)院精神衛(wèi)生科

（E-mail：krzhang_sxmu@vip.163.com）