趙立平，費(fèi)娜

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，上海 200240

1876年前后，德國細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫提出了特定的細(xì)菌會引起特定的疾病的觀點(diǎn)，制定了研究確認(rèn)傳染病致病因素的科赫法則，在微生物與人類疾病之間建立了聯(lián)系[1]。而大量新的研究表明，腸道共生微生物可能在非傳染性疾病如肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展中也具有十分重要的作用[2]。

1 腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能

腸道菌群結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，功能也十分多樣化。隨著近年來各種分子技術(shù)在腸道微生物群落研究中的廣泛應(yīng)用，人和動物腸道中定植的微生物群落的結(jié)構(gòu)與功能正逐步得到揭示。人腸道內(nèi)定植著復(fù)雜的微生物群落，超過1 000種細(xì)菌，其總重量大約1.5 kg，細(xì)胞總數(shù)達(dá)1013～1014，細(xì)胞總量幾乎是人體自身細(xì)胞的10倍,編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍[3,4]。

腸道微生物種類繁多，其中80%～90%由厚壁菌門(Firmicutes)〔如梭菌屬(Clostridium)、腸球菌屬(Enterococcus)、乳桿菌屬(Lactobacillus)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)〕和擬桿菌門(Bacteroidetes)〔如擬桿菌屬(Bacteroides)和普氏菌屬(Prevotella)〕兩個(gè)門組成，其次為放線菌門(Actinobacteria)〔如雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)〕和變形菌門(Proteobacteria)〔如螺桿菌屬(Helicobacter)和埃希菌屬(Escherichia)〕[3,5]。腸道菌群在維持人體健康中起的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人們的想象[6]。腸道菌群與人體共同進(jìn)化，為宿主提供其自身不具備的酶和生化代謝通路。腸道菌群通過與人體和外界環(huán)境相互作用，影響人體的營養(yǎng)、免疫和代謝[6-8]，相當(dāng)于人后天獲得的一個(gè)重要“器官”[9]。

2004年美國華盛頓大學(xué)的Gordon研究組發(fā)表了第1篇關(guān)于腸道菌群影響脂肪存儲的論文，其后越來越多的研究表明，腸道菌群失調(diào)與肥胖及相關(guān)代謝性疾病如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血壓等密切相關(guān)[9-14]。因此，更清楚地揭示腸道菌群在肥胖癥中的作用機(jī)制，有可能為預(yù)防和治療相關(guān)疾病開辟新的途徑 。

2 腸道菌群與脂肪過度積累

Gordon課題組研究表明，腸道菌群在能量代謝過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，并首次提出了“腸道菌群作為一種環(huán)境因素調(diào)節(jié)脂肪存儲”的觀點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)在給予相同食物(含57%糖、5%脂肪)的情況下，無菌小鼠在腸道內(nèi)重新定植了正常菌群后，每天消耗食物量比無菌時(shí)少29%，脂肪總量卻增加42%，提示腸道菌群能幫助宿主消化多糖而獲得更多能量[9]。將遺傳性肥胖小鼠(ob/ob)的腸道菌群移植到野生型無菌小鼠體內(nèi)，移植小鼠2周后脂肪存儲量顯著超過移植了健康小鼠菌群的對照組，表明肥胖表型可隨菌群在不同個(gè)體間發(fā)生轉(zhuǎn)移[15]。該課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠可抵抗高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生，同時(shí)給無菌小鼠和腸道內(nèi)定植正常菌群的普通小鼠飼喂高脂、高糖的西方飲食，無菌小鼠體重及脂肪墊的增加顯著小于腸道內(nèi)定植正常菌群的普通小鼠，且能抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的糖代謝紊亂和胰島素抵抗的發(fā)生[10]。腸道菌群影響宿主能量儲存的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：①腸道細(xì)菌能發(fā)酵食物中宿主自身不能消化、分解的物質(zhì)，將其轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)等小分子物質(zhì)，從而為宿主提供能量，促進(jìn)脂肪的合成和存儲[9]。②腸上皮細(xì)胞可產(chǎn)生一種脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)的抑制因子——禁食誘導(dǎo)脂肪因子(fasting-induced adipose factor，F(xiàn)iaf)。腸道菌群可通過抑制fiaf基因表達(dá)，促進(jìn)LPL表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞中三酰甘油貯存[9]。③腸道菌群可促進(jìn)脂肪合成基因(fas和acc)及其調(diào)節(jié)蛋白〔糖類反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element-binding protein, ChREBP)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1, SREBP-1)〕基因的表達(dá)，從而促進(jìn)三酰甘油在肝臟脂肪細(xì)胞中積聚[10]。 ④腸道菌群降低肝臟和肌肉的AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)——控制細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵酶的活性，從而抑制依賴AMPK的脂肪酸氧化作用[10]。⑤短鏈脂肪酸不僅是宿主腸道上皮細(xì)胞重要的能量來源，還是一種重要的信號分子，至少是兩種G蛋白偶聯(lián)受體——GPR41和GPR43的結(jié)合配體[16]。Samuel等的研究表明，定植了具有降解功能的微生物群落多形似桿菌屬 (Bacteroidesthetaiotaomicron，B.thetaiotaomicron)和史氏甲烷短桿菌屬(Methanobrevibactersmithii，M.smithii)的GPR41敲除小鼠，體內(nèi)脂肪積累程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于定植同樣菌群結(jié)構(gòu)的野生型小鼠[17]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，野生型無菌小鼠定植該菌群后，血清中的胃腸肽類激素酪酪肽(peptide YY，PYY)水平顯著上升，而GPR41敲除小鼠血清PYY水平?jīng)]有上升。PYY能抑制食物攝入、胃腸排空、胰腺和腸道分泌及腸道蠕動[18]。作者認(rèn)為，GPR41信號缺失和血清PYY水平下降促進(jìn)了腸道蠕動，降低了從食物中獲取的能量。

因此，大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明腸道菌群在促進(jìn)宿主脂肪合成、積累方面可能起著非常重要的作用。

3 腸道菌群與肥胖相關(guān)的系統(tǒng)性慢性低度炎癥

肥胖癥患者體內(nèi)存在低度的、系統(tǒng)性的慢性炎癥。高脂飲食導(dǎo)致的肥胖小鼠中，肌肉、肝臟和脂肪組織中多種炎性因子的表達(dá)量增加，如白細(xì)胞介素1(interleukin 1，IL-1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)和IL-6等。這些因子參與胰島素抵抗的形成[19-21]，如TNF-α水平上升能促進(jìn)胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)的絲氨酸磷酸化。IRS是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要信號蛋白，絲氨酸/酪氨酸磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要環(huán)節(jié)。IRS-1的絲氨酸磷酸化干擾正常酪氨酸的磷酸化，從而減弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IRS-1對胰島素敏感性下降，引發(fā)胰島素抵抗[20]。胰島素抵抗發(fā)生是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)。盡管這種發(fā)病機(jī)制已被廣泛接受，但對引起這種炎癥反應(yīng)的因素一直存在爭議。比利時(shí)法語魯汶大學(xué)的Cani 等研究表明，腸道菌群誘發(fā)的“代謝性內(nèi)毒素血癥”對肥胖癥患者體內(nèi)長期低水平全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生具有重要的誘導(dǎo)作用[22]。

脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是革蘭陰性菌的細(xì)胞壁成分，菌體死亡后釋放出的LPS與其受體CD14形成復(fù)合物并被免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)識別，引起炎癥反應(yīng)[23]。Cani研究組發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2～4周的高脂食物飼喂后，小鼠體內(nèi)LPS水平比對照組增加2～3倍，并出現(xiàn)低度炎癥，他們將這種低水平LPS誘發(fā)的宿主炎癥反應(yīng)稱為“代謝性內(nèi)毒素血癥”。持續(xù)注射低劑量提純的大腸埃希菌LPS，能使飼喂正常飲食的小鼠血液中內(nèi)毒素水平與高脂組相同，且兩組動物的體重、空腹血糖、肝脂肪變性、脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤、肝臟胰島素抵抗和高胰島素血癥等生理變化也相似。敲除LPS受體CD14基因后，小鼠飼喂高脂飼料或注射LPS，均沒有出現(xiàn)代謝失調(diào)癥狀[22]。該課題組的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，如果小鼠在飼喂高脂飼料的同時(shí)服用抗生素，可減少循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)毒素水平，從而避免代謝性失調(diào)癥狀[24]。另外，通過使用益生元(寡果糖)維持腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量，增強(qiáng)腸屏障功能，小鼠可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的內(nèi)毒素水平升高及肥胖等代謝失調(diào)的發(fā)生[22]。分子機(jī)制可能是：益生元的攝入增加了雙歧桿菌的數(shù)量，使與腸黏膜功能、腸上皮細(xì)胞增殖和分化密切相關(guān)的胰高血糖素樣肽2(glucagon-like peptide 2, GLP-2)表達(dá)增加，進(jìn)而增加緊密連接蛋白1(zonula occluden 1, ZO-1)、閉合蛋白(occludin)等的表達(dá)，腸通透性下降，進(jìn)入宿主循環(huán)系統(tǒng)的LPS減少，從而減輕宿主的炎性反應(yīng)[24]。

“代謝性內(nèi)毒素血癥”假說解釋了高脂飲食引發(fā)慢性低水平炎癥的機(jī)制：飲食誘導(dǎo)腸道菌群改變，增加機(jī)會致病菌的數(shù)量，降低保護(hù)腸屏障細(xì)菌的數(shù)量，影響腸上皮細(xì)胞基因表達(dá)，導(dǎo)致腸道通透性增加，使得進(jìn)入血液的內(nèi)毒素增加，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生肥胖、胰島素抵抗等代謝失調(diào)。

4 腸道菌群與肥胖癥發(fā)生的因果關(guān)系

越來越多的研究表明，腸道菌群與肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群可通過影響宿主能量代謝、免疫系統(tǒng)和炎性反應(yīng)，決定代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展。然而，目前并沒有報(bào)道明確表明腸道菌群中哪些種類直接導(dǎo)致肥胖癥等代謝性疾病發(fā)生。

我們實(shí)驗(yàn)室以小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)了一些腸道菌群中的關(guān)鍵物種與代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如包含多種致病菌的變形菌門。張晨虹等對高密度脂蛋白基因敲除(apoA-I-/-)鼠(具有遺傳性糖耐量受損和脂肪過度積累)和野生型小鼠給予高脂飼料或正常飼料后，發(fā)現(xiàn)野生型高脂飲食組小鼠攝入最大量的高脂飼料，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變最顯著，同時(shí)也表現(xiàn)出最嚴(yán)重的肥胖和糖耐量受損表型，提示飲食與腸道菌群在代謝綜合征的發(fā)生過程中比基因的作用更大。另外發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌在這兩個(gè)基因型的高脂飼料組均檢測不到，而屬于變形菌門的一種具有硫酸鹽還原和產(chǎn)內(nèi)毒素功能的弧菌科(Desulfovibrionaceae)的細(xì)菌數(shù)量在糖耐量受損小鼠中明顯提高，尤其在野生型高脂飲食組最明顯[25]。在其他肥胖和2型糖尿病的人群研究中也發(fā)現(xiàn)，代謝性疾病患者腸道中內(nèi)毒素產(chǎn)生菌的數(shù)量顯著增加，血液中內(nèi)毒素水平顯著上升[26-28]。然而，內(nèi)毒素產(chǎn)生菌是否是宿主肥胖發(fā)生的原因還需直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

我們在臨床研究中發(fā)現(xiàn)一種可產(chǎn)生內(nèi)毒素的條件致病菌——陰溝腸桿菌，在1例體重高達(dá)175 kg [體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)達(dá)58.8 kg/m2)]的肥胖患者腸道內(nèi)過度增長，克隆文庫分析表明該類細(xì)菌占總菌量的35%?；颊呓?jīng)膳食干預(yù)4周后，該菌數(shù)量迅速下降；膳食干預(yù)23周后，降至檢測不到的水平。同時(shí)患者體重下降51.4 kg，高血糖、高血壓、高血脂等癥狀也恢復(fù)至正常水平。

該類細(xì)菌過度增長是導(dǎo)致宿主肥胖的原因嗎？

為回答這個(gè)問題，我們對該類細(xì)菌進(jìn)行了序列引導(dǎo)下的分離，得到1株陰溝腸桿菌菌株B29，接種給無菌小鼠。飼喂高脂飼料時(shí)，無菌小鼠發(fā)生嚴(yán)重的肥胖和胰島素抵抗癥狀[29]。結(jié)果表明，來自肥胖患者的陰溝腸桿菌菌株B29可克服無菌小鼠對高脂飼料引起的肥胖癥抵抗。該研究過程遵循了科赫法則，提示肥胖癥患者腸道內(nèi)內(nèi)毒素產(chǎn)生菌過度增長可能是其肥胖和胰島素抵抗發(fā)生的重要原因，而不是代謝綜合征發(fā)展的結(jié)果。

然而，該菌株不是肥胖等代謝綜合征的唯一原因，具體作用機(jī)制有待揭示，還需更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)深入研究內(nèi)毒素產(chǎn)生菌導(dǎo)致肥胖等代謝綜合征發(fā)生的分子機(jī)制，以及該菌與飲食和宿主的相互作用機(jī)制。我們用人源內(nèi)毒素產(chǎn)生菌構(gòu)建的悉生動物肥胖模型，在研究細(xì)菌-膳食-宿主相互作用與肥胖癥關(guān)系的分子機(jī)制中將發(fā)揮重要作用。該類菌有可能成為預(yù)防和治療肥胖癥及其相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。

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