宋夢(mèng)姣，劉宏，申玉莉 （.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢430065）

放射治療是治療惡性腫瘤的主要手段之一。但由于腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性及局部微環(huán)境等，導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性較低，因而放射治療的效果較差。

放射增敏劑（radiosensitizing agents）與放療聯(lián)用，通過(guò)選擇性地殺傷乏氧腫瘤細(xì)胞、抑制放射損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等，來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，降低照射劑量，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷等［1］。但是，目前常用的放射增敏劑均有不同程度的毒副作用，如米索硝唑具有神經(jīng)毒性、替拉扎明具有肌痙攣毒性、順鉑和5－氟脲嘧啶等具有胃腸道和血液系統(tǒng)毒性等［2］，從而限制了其在臨床上的應(yīng)用。黃酮類化合物（flavonoids）具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝等保護(hù)作用，其中具有增敏作用的有黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、黃烷醇類、査耳酮類等，本文擬綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)黃酮類化合物作為放射增敏劑的研究進(jìn)展及其作用機(jī)制。

1 黃酮類化合物的放射增敏作用

目前多采用體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，也有少量移植性腫瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床人體試驗(yàn)研究等。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)主要是單細(xì)胞克隆實(shí)驗(yàn)，以放射增敏比（SER，即單純放療時(shí)達(dá)到某一效應(yīng)的放射劑量與使用增敏劑時(shí)達(dá)到相同效應(yīng)的放射劑量的比值）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，SER 值越大，則放射增敏作用越強(qiáng)。有些實(shí)驗(yàn)研究中，還將條件分為常氧和乏氧環(huán)境，使黃酮類化合物的放射增敏對(duì)象更有針對(duì)性。

1.1 黃酮類 芹黃素（apigenin）、木犀草素（luteolin）、白楊黃素（chrysin）等以2－苯基色原酮為基本母核，3位無(wú)含氧取代的一類化合物。將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的單層或球狀體肺癌SQ－5細(xì)胞在含有40μmol·L－1芹黃素的培養(yǎng)基中孵育16 h，然后接受6 Gy－X射線輻照，繼續(xù)培養(yǎng)8 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芹黃素可以顯著增強(qiáng)單層和球狀體SQ－5細(xì)胞的放射敏感性和凋亡率，單層細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合組比單純放療組的放療效果增強(qiáng)了約2.1倍，而球狀體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中增強(qiáng)了約1.5倍［3］。木犀草素與射線聯(lián)用，不僅在體外可以增強(qiáng)人胃癌SGC－7901細(xì)胞的放射敏感性，還可顯著增強(qiáng)SGC－7901細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠的放射敏感性，10，20μmol·L－1木犀草素對(duì)SGC－7901細(xì)胞的放射增敏比分別為1.14和1.47，在SGC－7901細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型上，木犀草素還可使腫瘤血管生長(zhǎng)受到抑制［4，5］。白楊黃素對(duì)SGC－7901 細(xì)胞也顯示相似的放射增敏作用，80 μmol·L－1白楊黃素與8 Gy－γ射線聯(lián)合應(yīng)用可明顯增敏射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［6］。

1.2 黃酮醇類 槲皮素（quercetin）、漆樹黃酮（fisetin）等在黃酮基本母核的3位上連有羥基或其他含氧基團(tuán)。將槲皮素與射線聯(lián)合應(yīng)用于人結(jié)直腸腺癌上皮細(xì)胞DLD－1 細(xì)胞、宮頸癌HeLa細(xì)胞、乳腺癌MCF－7細(xì)胞，槲皮素對(duì)這3種腫瘤細(xì)胞的體外放射增敏比分別為1.87，1.65，1.74，在DLD－1細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型上，槲皮素還能顯著增強(qiáng)射線對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用［7］；槲皮素在60～120μmol·L－1范圍內(nèi)，與γ射線（0～8 Gy）聯(lián)用，可以增強(qiáng)常氧和乏氧條件下HeLa細(xì)胞的放射敏感性［8］；用0.3 mg·mL－1槲皮素作用于人前列腺癌PC－3細(xì)胞3，6，12，24 h后，放療加藥組均可見放射增敏效應(yīng)，相應(yīng)的放射增敏比分別為1.22，1.58，1.76，1.85，放射增敏效應(yīng)隨藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)［9］。p53 野生型結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞對(duì)射線較敏感，而p53突變型結(jié)直腸癌HT－29細(xì)胞對(duì)射線較抗拒，但在4 Gy－X 射線輻照前給予這兩種細(xì)胞50μmol·L－1漆樹黃酮作用24 h后，HT－29細(xì)胞的存活率可降至8.5%，而HCT116細(xì)胞的存活率僅降至41%［10］。

1.3 異黃酮類 母核為3－苯基色原酮結(jié)構(gòu)，主要存在于豆科植物中，是黃酮類放射增敏劑中研究得較早、較多也是較深入的一類，主要包括染料木黃酮（genistein）、黃豆苷元（daidzein）、黃豆黃素（glycitein）等，由于這些化合物與哺乳動(dòng)物雌激素結(jié)構(gòu)相似，因此具有雌激素樣作用，尤其對(duì)激素相關(guān)疾病如乳腺癌、前列腺癌等有一定作用，如染料木黃酮作為放射增敏劑，在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)乳腺癌BR231細(xì)胞［11］、前列腺癌LNCaP、PC－3和C4－2B 細(xì)胞［11－13］均顯示 較 強(qiáng) 的放射增敏作用，對(duì)其他腫瘤細(xì)胞如宮頸癌Hela細(xì)胞［14－15］、腎癌KCI－18和RC－2細(xì)胞［11］、非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞［16］等，一定濃度的染料木黃酮也可增強(qiáng)上述腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)增敏作用，除此之外，在PC－3細(xì)胞、KCI－18細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型中證實(shí)了染料木黃酮在體內(nèi)也具有放射增敏作用［17－18］。但是，在PC－3細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用染料木黃酮會(huì)促使癌細(xì)胞向腹主動(dòng)脈旁的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而單獨(dú)使用異黃酮類混合物（43%染料木黃酮＋21%黃豆苷元＋2%黃豆黃素）卻不會(huì)引起癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，且其放射增敏作用強(qiáng)于染料木黃酮［17］。黃豆苷元在使PC－3 和C4－2B細(xì)胞放射增敏的同時(shí)也不會(huì)引起癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，但其增敏作用弱于染料木黃酮和異黃酮類混合物［12］。

1.4 黃烷醇類 其結(jié)構(gòu)中C環(huán)上的3或4位存在羥基。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）是黃烷醇類的衍生物，25 μmol·L－1EGCG 可提高不同劑量（0，2，4，6 Gy）的X 射線輻照后人肝癌HepG2細(xì)胞的凋亡率，其中以放射劑量為2 Gy時(shí)作用比較明顯［19］；微血管系統(tǒng)被認(rèn)為是人腦癌進(jìn)行放療的作用靶點(diǎn)，人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞HBMEC 細(xì)胞用EGCG預(yù)處理后的細(xì)胞存活率比單純放療組降低了40%［20］；其他一些研究表明，EGCG 與放療聯(lián)用同樣可提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U－87細(xì)胞的體外放療效應(yīng)［21］；將EGCG 用于同時(shí)接受放射治療的乳腺癌患者，每日服用3次，每次劑量為400 mg，連續(xù)服用5周，治療結(jié)果顯示，EGCG 聯(lián)合放療組患者的治療效果好于未服藥的單純放療組患者，并且用BR231 細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)，5～10μmol·L－1EGCG 可顯著增強(qiáng)放 療效果［22］。

1.5 査耳酮類 為二氫黃酮C環(huán)的1、2位鍵斷裂生成的開環(huán)衍生物。2′，5′－二羥基査耳酮（2′，5′－dihydroxychalcone）、2，2′－二羥基査耳酮（2，2′－dihydroxychalcone）屬于多羥基査耳酮類，這兩種二羥基査耳酮化合物對(duì)人結(jié)直腸癌HT－29細(xì)胞、人胰腺癌Panc－1細(xì)胞均具有放射增敏作用，10μmol·L－12，2′－二羥基査耳酮聯(lián)合4 Gy射線作用于HT－29 細(xì)胞后，細(xì)胞相對(duì)活力為0.43，而2′，5′－二羥基査耳酮要產(chǎn)生與2，2′－二羥基査耳酮相當(dāng)?shù)姆派湓雒粜?yīng)，所需濃度為20 μmol·L－1，即2，2′－二羥基査耳酮的放射增敏作用是2′，5′－二羥基査耳酮的2倍。用相當(dāng)于臨床常用劑量的2 Gy體外照射劑量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，2 Gy射線不能明顯殺死HT－29細(xì)胞，但預(yù)先用10μmol·L－12，2′－二羥基査耳酮處理后，2 Gy射線可以使HT－29細(xì)胞的存活率下降至0.53，即2，2′－二羥基査耳酮可以使放療效應(yīng)提高約2倍［23］。

1.6 其他類 夫拉平度（flavopiridol）是一種合成黃酮類藥物，也是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑。對(duì)放療抗拒的p53突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞A172細(xì)胞和bcl－2過(guò)度表達(dá)型宮頸癌HeLa細(xì)胞輻照后給予夫拉平度，它們的放療效應(yīng)均增強(qiáng)，但在其親代野生型細(xì)胞中卻觀察不到放射增敏效應(yīng)，說(shuō)明p53、bcl－2 基因可能與腫瘤細(xì)胞的放射敏感性相關(guān)［24］；其他研究也表明，夫拉平度可以使人食管腺癌SEG－1細(xì)胞、宮頸癌HeLa細(xì)胞等的體外放射敏感性增強(qiáng)［25－26］，同時(shí)可以使神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL261細(xì)胞、結(jié)腸癌HCT－116細(xì)胞、胃癌MKN－74細(xì) 胞、肺 癌H460 細(xì) 胞、卵 巢 癌OCA－1 細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型等的體內(nèi)放射敏感性增強(qiáng)［27－28］。

2 黃酮類化合物的放射增敏機(jī)制

2.1 抑制放射損傷修復(fù) 放療引起DNA 單鏈斷裂（SSB）、雙鏈斷裂（DSB）、堿基損傷和蛋白質(zhì)交聯(lián)等多種類型的損傷，其中DSB是較嚴(yán)重的放射損傷之一，但細(xì)胞自身可將受損DNA 進(jìn)行斷鏈重接、切除或重組等多種類型的修復(fù)，使之恢復(fù)生理功能，從而使腫瘤細(xì)胞的放射敏感性降低，腫瘤細(xì)胞DSB修復(fù)率與細(xì)胞對(duì)射線的敏感性呈負(fù)相關(guān)［29］。細(xì)胞DSB損傷形成后，組蛋白H2AX 迅速磷酸化并形成γ－H2AX，隨后募集損傷修復(fù)相關(guān)蛋白進(jìn)行修復(fù)，而槲皮素、漆樹黃酮能抑制H2AX 磷酸化，阻斷修復(fù)通路［8，10］；DNA 依賴蛋白激酶（DNA－PK）能特異性地識(shí)別DSB，修復(fù)DSB 損傷，而夫拉平度可以下調(diào)DNA－PK 蛋白的表達(dá)，抑制DSB 修復(fù)［28］；槲皮素能抑制運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥細(xì)胞突變蛋白（ATM）［7］；芹黃素、漆樹黃酮、染料木黃酮會(huì)誘導(dǎo)多聚ADP核糖聚合酶（PARP）裂解［3，10－11］；染料木黃酮?jiǎng)t是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（I和II）抑制劑［11］；夫拉平度還能抑制RNA 聚合酶II磷酸化［25］等。因此，黃酮類放射增敏劑可通過(guò)抑制DNA－PK、ATM、PARP等DNA 修復(fù)酶、DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶和RNA 聚合酶等，來(lái)影響DNA 合成、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的放射損傷修復(fù)，提高放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

2.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期 處于不同細(xì)胞周期時(shí)相的細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性不同，對(duì)多數(shù)細(xì)胞而言，處于G1／S邊界及G2／M期的細(xì)胞敏感性最高，處于S期尤其是晚S期細(xì)胞的放射敏感性最低，漆樹黃酮、染料木黃酮與射線聯(lián)用可將腫瘤細(xì)胞阻滯于G2／M 期［10－11，14］；細(xì)胞周期蛋白cyclin B1能促進(jìn)G2／M 期轉(zhuǎn)換而加速細(xì)胞周期進(jìn)程，從而減少了細(xì)胞在這兩個(gè)對(duì)射線最敏感期被擊中的可能性，而染料木黃酮能下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)cyclin B1表達(dá)［11］；細(xì)胞周期蛋白cyclin D1主要調(diào)節(jié)細(xì)胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)變，腫瘤細(xì)胞內(nèi)cyclin D1過(guò)度表達(dá)會(huì)使G1／S調(diào)控點(diǎn)失控，細(xì)胞不停進(jìn)入細(xì)胞周期，而夫拉平度可以下調(diào) 腫瘤細(xì) 胞 內(nèi)cyclin D1 表 達(dá)［24－26］；染 料 木 黃 酮 還 能 使腫瘤細(xì)胞內(nèi)p53 基因表達(dá)增加，p53 通過(guò)激活p21、Gadd45等抑制cyclin B1－cdc2復(fù)合物的功能，來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞由G2期向M 期轉(zhuǎn)化和增殖，從而形成G2／M 期阻滯［15］。因此，黃酮類放射增敏劑可通過(guò)調(diào)節(jié)cyclin B1、cyclin D1和p53等，將腫瘤細(xì)胞阻滯在對(duì)放療敏感性最高的G2／M 期，并調(diào)節(jié)細(xì)胞周期分布及細(xì)胞周期進(jìn)程，從而提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 電離輻射會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB、存活素survivin等表達(dá)上調(diào)，二者均與腫瘤細(xì)胞的放射敏感性相關(guān)。NF－κB 的異常激活可誘導(dǎo)促癌基因c－myc的激活，使其過(guò)量表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，還可啟動(dòng)cyclin D1 的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，而抑制NF－κB 活性，則可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；survivin是細(xì)胞凋亡抑制基因家族中的一個(gè)成員，在許多惡性腫瘤組織中均有過(guò)表達(dá)，僅存在于哺乳動(dòng)物中，主要表達(dá)于細(xì)胞周期中的G2／M 期，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡蛋白 酶－3 和－7（caspases－3，－7）的 活 性，來(lái) 抑 制 細(xì) 胞 凋 亡。染料木黃酮、黃豆苷元、黃豆黃素通過(guò)抑制NF－κB 表達(dá)［11－13］，白楊黃素、染 料 木 黃 酮、EGCG 通 過(guò) 抑 制survivin表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［6，14，21］。另外，染料木黃酮與射線聯(lián)用能使促凋亡蛋白Bax等表達(dá)上調(diào)［11－12］，芹黃素、木犀草素、白楊黃素、染料木黃酮能使抗凋亡蛋白Bcl－2 等表達(dá)下調(diào)［3－4，6，15］，木犀草素、白楊黃素、漆樹黃酮還能激活作 為 細(xì)胞凋亡效應(yīng)器的caspases－3［4，6，10］。因此，黃酮類放射增敏劑可通過(guò)抑 制NF－κB、survivin、Bcl－2 等 抗 凋 亡 因 子，上 調(diào)Bax、caspases－3等促凋亡因子，來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.4 抑制新生腫瘤血管 腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最有效的促血管生長(zhǎng)因子。環(huán)氧合酶－2（COX－2）在惡性腫瘤的血管生成中也具有重要作用，并且COX－2和VEGF 在多種惡性腫瘤中共表達(dá)，二者密切相關(guān)，COX－2上調(diào)VEGF 的表達(dá)和腫瘤血管生成相關(guān)，而且COX－2上調(diào)VEGF 表達(dá)的機(jī)制可能是通過(guò)合成前列腺素E2（PGE2），則這3種因素可能相互作用，通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管新生來(lái)降低腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性。放療同樣會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的VEGF、COX－2 和PGE2 含量上升，促進(jìn)新生血管形成，最終導(dǎo)致放療后的腫瘤復(fù)發(fā)，這也是影響腫瘤放療效果的一個(gè)因素。研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素、染料木黃酮、黃豆苷元、黃豆黃素、夫拉杜平均可以抑制放療誘導(dǎo)的VEGF增加［4，13，27］，染料木黃酮能抑制COX－2表達(dá)［15］，木犀草素、染料木黃酮還能使PGE2 合成減少［4，15］。因此，黃酮類放射增敏劑可使VEGF、COX－2 和PGE2 分泌減少，從而抑制新生腫瘤血管。

2.5 調(diào)節(jié)ROS 在有氧環(huán)境下，電離輻射會(huì)與細(xì)胞內(nèi)的水分子發(fā)生輻解反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧ROS等自由基，ROS會(huì)造成DNA、生物膜及其他生物大分子等氧化損失，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡。但是，細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶及清除自由基的酶等可以抵御氧化損傷，維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡狀態(tài)。因此，細(xì)胞內(nèi)ROS含量及氧化平衡狀態(tài)可以成為放射增敏的作用靶點(diǎn)。黃酮類藥物清除氧自由基的作用已被證實(shí)，且已應(yīng)用于輻射防護(hù)劑的研究中，但也有文獻(xiàn)報(bào)道黃酮類藥物在一定條件下具有促氧化作用，Shin等［15］在研究染料木黃酮對(duì)宮頸癌CaSki細(xì)胞的放射增敏作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮可以增加輻照所誘導(dǎo)的ROS含量，這種效應(yīng)能被抗氧化劑N－乙酰半胱氨酸抑制，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明細(xì)胞凋亡是通過(guò)ROS含量增加所誘導(dǎo)的。目前，在研究黃酮類藥物的放射增敏作用時(shí)，關(guān)于其調(diào)節(jié)ROS含量的研究還較少，但細(xì)胞內(nèi)ROS含量作為放射增敏的作用靶點(diǎn)是一個(gè)值得深入探討的課題。

3 小結(jié)

綜上所述，黃酮類化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的放射增敏作用，其主要是通過(guò)抑制放射損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制新生腫瘤血管、調(diào)節(jié)ROS等來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，這些特性使其有可能成為放射增敏劑而運(yùn)用于臨床。同時(shí)，黃酮類化合物還具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝等保護(hù)作用，使其有可能降低射線對(duì)正常細(xì)胞的損傷。雖然實(shí)驗(yàn)研究均顯示黃酮類化合物可通過(guò)各種途徑起放射增敏作用，但某些化合物的增敏機(jī)制尚不十分明確，不同的黃酮類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性有可能不同，且目前的研究多集中在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方面，對(duì)模擬人體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較少，因此，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)增敏機(jī)制的研究，加強(qiáng)藥物對(duì)病種特異性的研究，加強(qiáng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，篩選出能夠真正應(yīng)用于臨床、高效低毒、價(jià)廉的黃酮類放射增敏劑。

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