趙建彬，陳菲菲 （.珠海市第二人民醫(yī)院，廣東 珠海5900；.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬黃埔中醫(yī)院，廣東 廣州5070）

1998年，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)新型抗癲癇藥拉莫三嗪上市。其半衰期較長(zhǎng)（24～30 h），每天可以給藥2次，作用機(jī)制是阻斷鈉離子通道，作為廣譜抗癲癇藥，無論單一用藥，還是聯(lián)合用藥，均取得較好的臨床效果。

隨著拉莫三嗪臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，以及人們對(duì)藥物不良反應(yīng)重視程度的提高，關(guān)于拉莫三嗪不良反應(yīng)的報(bào)道日漸增多。本分析以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，探討拉莫三嗪不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律和特征，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源 利用中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CHKD）和維普文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，并輔以google學(xué)術(shù)搜索引擎進(jìn)行搜索補(bǔ)充，主題詞檢索：拉莫三嗪；自由詞檢索：拉莫三嗪and不良反應(yīng)or過敏反應(yīng)or不良事件or毒性反應(yīng)?；诶?998年上市的考慮，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間限定為“1998－2012 年6月”。對(duì)于綜述性文獻(xiàn)，則追溯原參考文獻(xiàn)；對(duì)于同一病例在不同期刊上的重復(fù)報(bào)道，則剔除重復(fù)文獻(xiàn)資料。最后查閱到拉莫三嗪相關(guān)文獻(xiàn)量為357 篇，其中涉及不良反應(yīng)報(bào)道的文獻(xiàn)15 篇，占全部文獻(xiàn)量的4.5%。提取有效病例數(shù)為15個(gè)。

1.2 方法 以國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)拉莫三嗪臨床研究的文獻(xiàn)為研究對(duì)象。采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀15例不良反應(yīng)報(bào)道，并記錄患者情況、拉莫三嗪用法、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、相應(yīng)處理措施和預(yù)后等信息。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 由表1可知，拉莫三嗪不良反應(yīng)發(fā)生率，性別差異性較大，女性約為男性的3倍，這與文獻(xiàn)報(bào)道［1］基本一致。而10～20歲年齡段患者不良反應(yīng)占全部病例的46.67%，15例不良反應(yīng)均無患者過敏史記錄。這說明臨床醫(yī)護(hù)人員可能沒有充分重視患者過敏史或不良反應(yīng)報(bào)道質(zhì)量有待提高。一項(xiàng)國(guó)外回顧性分析［2］表明，有既往病史的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為14%（普通患者為5%），小于13歲的兒童發(fā)生率為10.7%，而有既往病史的13歲以下兒童發(fā)生率高達(dá)18.2%。調(diào)查表明，低年齡段是拉莫三嗪發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

表1 不良反應(yīng)在不同年齡段和不同性別的分布情況Tab 1 Distribution of adverse reactions in different ages and different genders

2.2 用藥情況 15 例不良反應(yīng)中，有9 例是單一用藥（60%），其中有1例10歲男性患者，單用拉莫三嗪4 d后出現(xiàn)全身皮疹。由于目前尚未得到對(duì)12歲以下兒童對(duì)照試驗(yàn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)，目前暫不推薦對(duì)其采用拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煟?］。另外，有3例拉莫三嗪起始劑量偏大，達(dá)50 mg·d－1，而初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量，將大大增加發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

有6例是聯(lián)合用藥（40%），其中有4例聯(lián)用藥物是丙戊酸鈉。其中有2例拉莫三嗪起始劑量50 mg·d－1。由于丙戊酸鈉能明顯抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化，可使拉莫三嗪血藥穩(wěn)態(tài)濃度增加約40%［4］，故兩藥合用時(shí)應(yīng)采用小劑量遞增方法，拉莫三嗪起始劑量應(yīng)為25 mg，隔日服用，2周后逐步加量。

綜上所述，不合理用藥導(dǎo)致不良事件出現(xiàn)的情況仍較為突出。

2.3 不良反應(yīng)情況 由表2可知，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間離散，最快出現(xiàn)不良反應(yīng)為用藥后3 d，最遲為連續(xù)用藥至152 d。這說明拉莫三嗪引起不良反應(yīng)多為遲發(fā)性，應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的高度重視，囑咐患者服藥后出現(xiàn)不適，應(yīng)立即停藥并就診。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of the occurring time of adverse reactions

按照文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)癥狀的描述進(jìn)行分類，對(duì)于涉及多系統(tǒng)反應(yīng)的案例，則按照實(shí)際涉及系統(tǒng)進(jìn)行分類，結(jié)果如表3。

由表3可知，拉莫三嗪不良反應(yīng)涉及組織系統(tǒng)較多，其中最為常見是皮膚及軟組織系統(tǒng)，與藥品說明書基本一致。

表3 拉莫三嗪致不良反應(yīng)類型及臨床分布Tab 3 Clinical distribution and types of adverse reactions caused by lamotrigine

表4 拉莫三嗪不良反應(yīng)事件醫(yī)學(xué)治療方法情況Tab 4 The situation of medical treatment methods for lamotrigine－indused adverse reaction events

2.4 處理與轉(zhuǎn)歸 對(duì)于拉莫三嗪引起的不良反應(yīng)，大多圍繞抗炎對(duì)癥、解熱對(duì)癥、抗病原體和癲癇維持治療四方面進(jìn)行治療。

由表4可知，15例不良反應(yīng)最常用的是糖皮質(zhì)激素類藥物的全身給藥，包括地塞米松、甲潑尼龍等，取得良好的臨床效果。鑒于糖皮質(zhì)激素類藥物可誘發(fā)癲癇發(fā)作的潛在風(fēng)險(xiǎn)［5］，亦有病例選用糖皮質(zhì)激素類外用局部給藥并取得較好臨床效果，但由于缺乏大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)，并且拉莫三嗪引起剝落性皮炎和重癥壞死松解性皮疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，該法需慎重試行。

此外，發(fā)生不良反應(yīng)后，有13例馬上停用拉莫三嗪，有2例輕癥不良反應(yīng)僅給予減量處理。發(fā)生的15例不良反應(yīng)，均全部好轉(zhuǎn)、痊愈，無后遺癥及死亡等。轉(zhuǎn)歸時(shí)間方面，最短為停藥治療后的第3天，最長(zhǎng)為治療后4個(gè)月。

3 討論

拉莫三嗪為育齡婦女癲癇發(fā)作和伴抑郁癲癇患者的首選用藥［6］，然而國(guó)內(nèi)尚無對(duì)拉莫三嗪安全性較為系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。依據(jù)15年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道為基礎(chǔ)，回顧性分析國(guó)內(nèi)拉莫三嗪臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，該藥在女性不良反應(yīng)發(fā)生率可能較男性高，并且年齡因素可能為不良反應(yīng)的影響因素之一。

值得注意的是，不合理用藥和忽視患者過敏史的現(xiàn)象較為突出。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，特別是高危人群和聯(lián)合用藥的情況下。鑒于拉莫三嗪不良反應(yīng)多為遲發(fā)性，臨床醫(yī)師用藥前應(yīng)該充分咨詢患者的過敏史情況，并明確交代患者服藥后一旦出現(xiàn)不適癥狀，馬上停藥并就診。此外，上述15 例不良反應(yīng)中，有5 例出現(xiàn)體溫超過38℃，有7例無體溫記錄。5例發(fā)熱案例，均采用對(duì)癥降溫治療和預(yù)防繼發(fā)性感染的治療，其中1例選用可誘發(fā)癲癇的左氧氟沙星［7］。目前，關(guān)于拉莫三嗪引起發(fā)熱的機(jī)制及是否需預(yù)防繼發(fā)性感染，仍缺乏一個(gè)得到廣泛認(rèn)同的觀點(diǎn)。

拉莫三嗪導(dǎo)致的皮膚及軟組織系統(tǒng)不良反應(yīng)，選用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療，既可實(shí)現(xiàn)抗炎抗過敏的治療目標(biāo)，又可達(dá)到對(duì)抗該藥引起發(fā)熱的作用。盡管10例選用糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行抗炎治療，均無誘發(fā)癲癇發(fā)作的情況，但是拉莫三嗪不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸時(shí)間較長(zhǎng)，最長(zhǎng)連續(xù)使用地塞米松注射液10 d，而長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)精神失常和癲癇。因此，臨床醫(yī)師在停用拉莫三嗪而改用糖皮質(zhì)激素類藥物時(shí)，需密切關(guān)注患者的精神狀態(tài)，必要時(shí)可考慮加用托吡酯或丙戊酸鈉等，以預(yù)防癲癇發(fā)作。

［1］ 侍海存.拉莫三嗪誘發(fā)皮疹：值得再挑戰(zhàn)［J］.國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志，2007，34（2）：123.

［2］ Lawrence JH，David BW，Richard B，et al.Predictors of Lamotrigine－associated rash［J］.Epilepsia，2006，47（2）：318－322.

［3］ 國(guó)家藥典委員會(huì).臨床用藥須知［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：79－80.

［4］ Brown TS，Appel JE，Kasteler JS，et al.Hypersensitivity reaction in a child due to lamotrigine［J］.Pharmacol Therap，1999，16（1）：146－149.

［5］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì).糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則［M］.北京：衛(wèi)生部辦公廳，2011：14.

［6］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組.抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)［J］.中華神經(jīng)科雜志，2011，44（1）：56－62.

［7］ 袁進(jìn)，姚小莉.氟喹諾酮類藥物引致癲癇發(fā)作54例的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)回顧［J］.藥物不良反應(yīng)雜志2007，3（2）：100－103.