黎環(huán) （青海省人民醫(yī)院麻醉科，青海 西寧810007）

目前，在門診手術(shù)中主要使用的止痛藥物主要包括了阿片類（嗎啡）和納布啡，但這2種藥物都有明顯的呼吸抑制作用，同時還有鎮(zhèn)靜和焦慮之類的不良反應(yīng)，故在門診對這2 種藥物使用要慎重［1］。地佐辛是一種新的阿片受體混合激動拮抗劑，無顯著的拮抗劑特征。在疼痛的控制方面，地佐辛的效果與嗎啡相當(dāng)或者略高于嗎啡。在與阿片受體的結(jié)合方面，地佐辛是k受體激動劑，所以地佐辛的精神依賴性和相關(guān)不良反應(yīng)較少［2］，同時也不產(chǎn)生焦慮感，特別是在呼吸抑制等方面具有的上限效應(yīng)（封頂效應(yīng)），故臨床安全性較高。由于藥物出現(xiàn)較晚，目前國內(nèi)的并無其和常規(guī)藥物（納布啡和嗎啡）之間在止痛效果和不良反應(yīng)的對比數(shù)據(jù)。因此本研究對地佐辛在門診關(guān)節(jié)鏡術(shù)后患者的止痛效果以及安全性進行了觀察，為門診止痛藥物的合理選擇提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2011年4月－2012年5月門診手術(shù)室在全身麻醉下行的關(guān)節(jié)鏡檢查并于當(dāng)天出院回家的患者（日間手術(shù)，術(shù)后24 h內(nèi)出院），納入標(biāo)準(zhǔn)為：患者ASA（美國外科協(xié)會分級）等級Ⅰ～Ⅱ之間，年齡18～70歲，術(shù)后患者氧飽和度及生命體征穩(wěn)定，呼吸情況良好?；颊咝g(shù)后同意進行鎮(zhèn)痛治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對嗎啡、地佐辛或納布啡過敏；在進入研究前已經(jīng)接受過的阿片類藥物治療的患者；具有神經(jīng)及心理障礙的患者，有嚴(yán)重的肝腎功能障礙對藥物代謝延遲的或者心肺等重要臟器功能不全，易產(chǎn)生呼吸和心腦血管意外的患者。所有患者均簽屬了知情同意書，并經(jīng)過我院的倫理委員會的批準(zhǔn)。所有患者的術(shù)前誘導(dǎo)麻醉用藥為咪達唑侖和硫噴妥鈉，維持麻醉用藥為一氧化二氮、氧氣和異氟烷。在手術(shù)中不使用其他類型的靜脈注射用藥（苯二氮芯卓類、阿片類或鎮(zhèn)靜劑）。手術(shù)后，將患者轉(zhuǎn)入手術(shù)室隔壁的麻醉恢復(fù)室。清醒后立即通過VAS（100－mm 視覺模擬評分）和國際通用評分標(biāo)準(zhǔn)（無＝0，輕微＝1，中度＝2，或嚴(yán)重＝3）來評估患者術(shù)后的疼痛強度。

1.2 患者分組及方法 通過隨機數(shù)字法（1～4）將患者分成4個雙盲治療組（患者和醫(yī)務(wù)人員對分組和藥物使用情況均不知情，由專門的研究人員研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計）。由醫(yī)院藥房將市售的地佐辛注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，規(guī)格為1 mL∶5 mg）、鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團公司沈陽第一制藥廠，規(guī)格為0.5 mL∶5 mg）和納布啡注射液（宜昌人福制藥公司，規(guī)格為1 mL∶10 mg）。3種藥物制備成包含5 mg 藥物劑量的0.5 mL 的單劑量靜脈注射劑，安慰劑在體積和外觀上與治療藥物一致，為0.5 mL的生理鹽水（0.9%）。對于每位患者，由連續(xù)識別的數(shù)字標(biāo)記的4 個結(jié)核菌素注射器（1 mL）注射4個劑量的鎮(zhèn)痛制劑。對術(shù)后初始疼痛評估之后，每間隔10通過外周靜脈注入單劑量的止痛藥 物（0.5 mL），總 共 用 量 為2 mL（4個 劑 量，20 mg）。4個劑量使用完畢后間隔10 min對患者病痛情況進行再評估，根據(jù)患者的疼痛標(biāo)準(zhǔn)決定是否再進行一步治療（包括不需要繼續(xù)使用止痛藥物或者改用其他類型的止痛藥治療）。如患者自覺止痛效果不佳，要求改用其他鎮(zhèn)痛藥物治療，認(rèn)為治療失敗并給予備選治療（改用另一種止痛藥物）。如患者不需要繼續(xù)使用止痛藥物，則為治療成功。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用方差分析（ANOVA）、χ2分析及Fisher精確檢驗對治療前后4 組患者的鎮(zhèn)痛效果和疼痛評分進行比較，應(yīng)用線性回歸模型對比每組中每種藥物類型的不良反應(yīng)的發(fā)生率與生理鹽水治療組的發(fā)生率進行比較。統(tǒng)計學(xué)軟件為SPSS16，P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 分組情況 符合研究標(biāo)準(zhǔn)的共有84名患者，其分組情況及ASA 評分見表1。各組患者在性別、年齡、身高、體質(zhì)量、ASA 等級或者關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療內(nèi)容上沒有差異（表1）。術(shù)后有19例患者（23%）描述他們的疼痛為輕微疼痛，42例患者（50%）中度疼痛，23例患者（27%）嚴(yán)重疼痛。治療前疼痛評分標(biāo)準(zhǔn)4個組中比較沒有差異（表1）。

2.2 4種藥物療效對比析 4個劑量單位的止痛藥物注射后治療成功的患者共39人，各組治療成功患者的百分比分別是安慰劑25%，納布啡33%，嗎啡54%和地佐辛75%。安慰劑治療與治療組患者相比，療效差異顯著（表2）。治療組之間比較：地佐辛與嗎啡相比（P＝0.043），地佐辛與納布啡相比（P＝0.037），差異有顯著性。

表2 4組治療成功率比較Tab 2 The success treatment rate of 4 groups patients

84名患者中有45名止痛治療失敗，換用其他類型的鎮(zhèn)痛藥物，在換藥前全身疼痛評分或視覺疼痛評分在各治療組中之間沒有差異（表3），具體方法為：最初注射了安慰劑和嗎啡的患者改用地佐辛，其他的患者改為嗎啡（僅根據(jù)患者要求改用了其他藥物，但并未告之患者藥物名稱），最終患者都獲得了令人滿意的止痛效果。安慰劑組的患者改為地佐辛后需要劑量為（1.8±0.2）mL，地佐辛組改為嗎啡后所需劑量為（3.2±0.4）mL，二者劑量上有明顯差別，患者對地佐辛所需要劑量明顯少于嗎啡。在嗎啡后改用地佐辛和在納布啡后用嗎啡所需劑量差別不大。

2.3 藥物不良反應(yīng)和安全性比較 從藥物使用開始直到出院對所有的患者所發(fā)生的不良反應(yīng)進行了監(jiān)測?；颊唠x開術(shù)后麻醉恢復(fù)病房和最終出院的平均時間分別是7.3 h和16.3 h，在各治療組中之間沒有顯著性的差異（P＞0.05）。表4 總結(jié)了84 名患者（包括改換藥物的45名患者）進行治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，主要包括局部疼痛或者在注射部位灼燒疼痛、惡心、嘔吐、頭暈和瘙癢（P＞0.11，F(xiàn)isher精確檢驗）。在藥物安全性方面，只有1例患者在接受了1個單位地佐辛的注射后發(fā)生了顯著鎮(zhèn)靜作用（少語寡言），各組患者均未發(fā)生呼吸抑制，血壓下降，精神異常。

3 討論

關(guān)節(jié)鏡檢查是一種常見的門診手術(shù)，手術(shù)多采用全身麻醉［3］，雖然操作簡便，但在術(shù)后局部疼痛仍較明顯，在術(shù)后24 h內(nèi)均處于較高水平。疼痛作為一種因組織損傷或潛在的損傷所產(chǎn)生的痛苦感覺可嚴(yán)重影響患者的休息、情緒、活動與飲食，甚至引起患者心血管和呼吸方面的變化［4］，因此有效術(shù)后鎮(zhèn)痛是保持手術(shù)效果的一個重要方面。在藥物的選擇上一般常用的是阿片類藥物，但其不良反應(yīng)較多，大劑量的使用時會產(chǎn)生呼吸抑制，特別是對于門診患者這種短期觀察的人群來說，會帶來不安全因素［5］，因此對于門診手術(shù)患者應(yīng)選用對呼吸抑制較輕，作用快效果好的藥物。研究發(fā)現(xiàn)在間隔給予4 次5 mg劑量的地佐辛、嗎啡和納布啡時，地佐辛比嗎啡可以使更多患者的疼痛得到緩解，二者相比有顯著性差異，說明地佐辛比嗎啡、納布啡具有更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，因此，在術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的治療中，應(yīng)用地佐辛代替?zhèn)鹘y(tǒng)嗎啡是更合理的。藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的差異的原因與藥物滲入鎮(zhèn)痛作用部位的相對速度有關(guān)，對于具有相同的鎮(zhèn)痛效力阿片類激動劑藥物，較快地分布到活性部位的藥物能占據(jù)較大部分受體，并將可能產(chǎn)生更好的治療效果［6］，所以療效評估會受到起效速度的影響。此外地佐辛、嗎啡和納布啡的療效不同的原因還與其藥動學(xué)的差異也有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)地佐辛、嗎啡和納布啡分布到作用部位的半衰期分別為2，5，9 min，因此在治療10 min后，地佐辛的分布很快達到95%，嗎啡的分布達到75%，而納布啡的分布卻低于50%［7］。通過利用對止痛效果不滿意的患者所進行的更換藥物交叉治療也進一步表明，在嗎啡后給予地佐辛的療效顯著高于在地佐辛之后給予嗎啡的療效，所需要劑量明顯減少（表3）。據(jù)Gal和DiFazio也觀察到了類似的現(xiàn)象，說明在地佐辛和嗎啡之間還有藥物－藥物相互作用。當(dāng)同時施用嗎啡和地佐辛?xí)r，2種藥物施用的順序不同，產(chǎn)生的止痛效果也不同：先施用嗎啡后用地佐辛?xí)认喾吹氖┯庙樞蚋行?。這種產(chǎn)生不同給藥順序的特定效果的機制尚不清楚8，我們推測其不但是藥物受體效果的影響，還可能也受到藥動學(xué)的影響或者是由于作用于多重受體的結(jié)果。上述結(jié)果提示我們在常用嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物治療失敗的情況下可改用地佐辛進行替代治療。

表3 更換藥物后達到滿意鎮(zhèn)痛效果所需要的劑量比較Tab 3 Comparison of the dose that needs to achieve a satisfactory analgesic effect after replacing the drug

表4 出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者人數(shù)比較（例）Tab 4 Comparison of the number of patients with side effects（case）

在藥物不良反應(yīng)和安全性的觀察中，4 個治療組基本相同，從表4可以發(fā)現(xiàn)，注射的藥物的劑量不同，其產(chǎn)生的疼痛和瘙癢也不同。納布啡注射后會在靜脈注射部位產(chǎn)生短暫的疼痛，其他研究者對此也有過類似的報道。地佐辛則會產(chǎn)生較少的此類效應(yīng)，這是因為現(xiàn)在的納布啡制劑中包含丙二醇，是產(chǎn)生局部不適的主要原因，在治療的安全性方面，4組患者都未出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制或者精神異常發(fā)生，當(dāng)然這可能與研究人群的數(shù)量較少有關(guān)。因此還無法得出藥物安全的結(jié)論。

綜上所述，在10 min間隔內(nèi)，給予地佐辛的5 mg的靜脈注射劑量在治療術(shù)后疼痛方面是有效和安全的，在相同條件下，地佐辛的鎮(zhèn)痛療果效優(yōu)于納布啡和嗎啡。同時在本試驗中，作為備用止痛劑，換用地佐辛需較少的劑量就能達到止痛需求。

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