萬正蘭，林米花 （中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院藥學(xué)部，廣東珠海519000）

藥品說明書作為具有法律作用的文書，是醫(yī)師開具處方和藥師審核處方的依據(jù)。凡是與藥品說明書規(guī)定不相符的情況均屬于超說明書用藥。抗腫瘤藥使用量一直位居前列，該類藥物毒性大，其在臨床實(shí)踐中超說明書用藥又較常見［1］，故筆者對某院抗腫瘤藥超說明書使用情況進(jìn)行分析，以期引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，促進(jìn)抗腫瘤藥的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取2012年1－7月份出院歸檔病歷中應(yīng)用了抗腫瘤藥的成年人醫(yī)囑（剔除兒童患者醫(yī)囑）。對患者的基本信息、抗腫瘤藥使用情況進(jìn)行登記，并參照《新編藥物學(xué)》［2］進(jìn)行分類。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書，從適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒、禁忌證及用藥人群等方面，對每份醫(yī)囑中的每個(gè)抗腫瘤藥的用藥記錄逐項(xiàng)判斷其是否與說明書相符，若不相符則判斷其存在超說明書用藥，記錄超說明書用藥類型，對同一條用藥記錄中存在的多個(gè)超說明書用藥類型均做記錄。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共抽查了使用抗腫瘤藥的成人患者病歷637例，其中男性363例，女性274例，超說明書使用的病歷數(shù)為202例，所占比例為31.7%。

2.2 不同類別抗腫瘤藥超說明書用藥情況 我院使用的抗腫瘤藥主要是抗代謝藥（36.6%）、其他抗腫瘤藥及輔助藥（28.3%）和抗腫瘤激素藥（12.7%），詳見表1。超說明書用藥發(fā)生率居前3 位的是抗腫瘤抗生素（50.0%）、抗代謝藥（39.9%）及抗腫瘤激素類（34.9%）。

表1 不同種類抗腫瘤藥超說明書用藥發(fā)生率［例（%）］Tab1 The proportions of off－label use for different types of antineoplastic［case（%）］

2.3 超說明書用藥類型 本次調(diào)查中未發(fā)現(xiàn)禁忌證及用藥人群超說明書的醫(yī)囑。各種超說明書用藥類型詳見表2。本次抽取的637份病歷中共涉及38種抗腫瘤藥。醫(yī)囑次數(shù)排在前列的品種有：5－氟尿嘧啶、來曲唑、替吉奧及順鉑等。甲氨蝶呤片在超適應(yīng)證及超單次劑量方面的發(fā)生率均高于其他抗腫瘤藥；托瑞米芬超給藥頻次比例最高；超給藥途徑及超溶媒品種發(fā)生率較高的均為吡柔比星。詳見表3。

表2 各種超說明書用藥類型及所占比例Tab 2 Classification of drugs with off－label use and their proportions

3 討論

各類抗腫瘤藥均存在超說明書用藥現(xiàn)象，其中抗腫瘤抗生素超說明書用藥發(fā)生率排在首位。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該類藥物超說明書用藥均表現(xiàn)在超適應(yīng)證或超溶媒品種方面，如醫(yī)師常將絲裂霉素用于淚囊炎患者或在使用過程中選用5%葡萄糖注射液為溶媒，而絲裂霉素說明書中未記載有該適應(yīng)證；再者，絲裂霉素溶液易受pH 值影響，其穩(wěn)定性隨溶液pH 值的下降而下降，故臨床不宜選擇偏酸性的5%葡萄糖注射液做溶媒，而宜選用生理鹽水。表2顯示，超說明書用藥主要表現(xiàn)在超適應(yīng)證用藥（55.4%），其次是超給藥頻次（18.6%）及超單次劑量（14.3%）。

3.1 超適應(yīng)證用藥 甲氨蝶呤片均是用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，而其說明書中未提及可用于該類疾病的治療，然而，從中國醫(yī)院期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索到甲氨蝶呤為目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎首選的改善病情抗風(fēng)濕藥，在減輕癥狀和體征、減少致殘及延緩影像學(xué)結(jié)構(gòu)破壞等方面優(yōu)于其他抗風(fēng)濕藥［3］；甲氨喋呤治療系統(tǒng)紅斑狼瘡也屢見文獻(xiàn)報(bào)道［4］，實(shí)踐證明其不良反應(yīng)少且經(jīng)濟(jì)、安全。本院30例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及17例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者大劑量甲氨蝶呤化療后均反映療效較好，僅1例患者出現(xiàn)惡心、食欲減退；另1例患者用藥3 d后出現(xiàn)急性肝損害，通過中西醫(yī)結(jié)合治療后肝損傷得到修復(fù)。由此看來，目前臨床上對超說明書適應(yīng)證的某些病種采用新的治療方案有其科學(xué)依據(jù)，可以視為醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步。

表3 用藥次數(shù)排序前10位的各種抗腫瘤藥超說明書用藥詳情及比例［例（%）］Tab 3 Number of prescriptions of the top 10 drugs in antineoplastic and the proportion of the prescriptions with off－label use［case（%）］

3.2 超用藥頻次 對于乳腺癌患者，來曲唑片的說明書推薦劑量為2.5 mg，每日1次，本院醫(yī)師開具每次2.5 mg，每天2次或每天3次；托瑞米芬（商品名法樂通）片說明書推薦劑量為每日1次，每次60 mg，而本院醫(yī)師卻處方為每天2次，每次60 mg。這兩種藥物消除半衰期均較長，前者的消除半衰期是2 d，后者的平均消除半衰期是5 d，1 d多次給藥會導(dǎo)致藥物的蓄積，目前在這些患者中雖未有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，但仍需權(quán)衡超量使用可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 超單次劑量 某乳腺癌患者，醫(yī)囑給予托瑞米芬片每日1次，每次120 mg口服，該單次劑量雖然大于說明書中推薦的單次劑量60 mg，但據(jù)觀察，患者未訴不適。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量（120 mg·d－1）的托瑞米芬治療絕經(jīng)后的對三苯氧胺耐藥及芳香化酶抑制劑無效的乳腺癌女性患者時(shí)，70%的患者有臨床療效，并且藥物的不良反應(yīng)均能耐受。據(jù)此，說明我院臨床醫(yī)師超說明書劑量用藥有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

又如，說明書中載明年齡大于65歲的患者，使用長春新堿最大量是1 mg／次，但本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有65歲以上的患者單次劑量用到2 mg。其中，除4例患者訴有手指麻木或足趾輕微抽動(dòng)以外，其余患者均只出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后即緩解。

3.4 超溶媒 正確選擇溶媒，對藥物的穩(wěn)定性和發(fā)揮藥效十分重要，少數(shù)醫(yī)師對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不了解，開具醫(yī)囑時(shí)常習(xí)慣性選擇溶媒，隨意性較大。如某醫(yī)囑中，吡柔比星選用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒。吡柔比星為半合成的蒽環(huán)類抗腫瘤藥，難溶于生理鹽水，因此不能用生理鹽水溶解［2］，其說明書明確規(guī)定只能用5%葡萄糖注射液或注射用水做溶媒。又如某卵巢癌術(shù)后化療后雙肺轉(zhuǎn)移患者，醫(yī)囑將奈達(dá)鉑120 mg溶于100 mL0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，而其說明書要求使用500 mL0.9%氯化鈉注射液稀釋，目的是為了使用該藥時(shí)確保充分的尿量以減少尿中藥物對腎小管的毒性損傷。

臨床上存在大量超說明書用藥是不爭的事實(shí)。一方面應(yīng)首先完善和規(guī)范說明書審批，確保其科學(xué)性、準(zhǔn)確性和全面性；另一方面醫(yī)師超說明書用藥必須有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，經(jīng)過論證后認(rèn)為應(yīng)當(dāng)超說明書使用某種藥物時(shí)，應(yīng)向患者告知，交代使用該藥物的原因及可能帶來的危害，在取得患者同意的情況下使用，盡可能簽書面的知情同意書，以免造成醫(yī)療糾紛。

［1］ 王丹.抗腫瘤藥超說明書使用情況普遍存在［N］.健康報(bào)，2012，06，29.

［2］ 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)［M］.17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

［3］ 馬亞，曾學(xué)軍.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新思考［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32（3）：354－357.

［4］ 林順平，林淑屏，石艷清.甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床研究［J］.醫(yī)師進(jìn)修雜志，2004，27（6）：32－33.