張楠，沈愛(ài)玲

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046）

我國(guó)罕用藥有關(guān)激勵(lì)政策法規(guī)現(xiàn)狀及進(jìn)展

張楠，沈愛(ài)玲

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046）

罕見(jiàn)病無(wú)藥可醫(yī)的困境越來(lái)越多地被關(guān)注，而目前國(guó)內(nèi)有關(guān)罕用藥的相關(guān)政策還不完善，因此，通過(guò)從研發(fā)、審批、上市三個(gè)階段介紹我國(guó)罕用藥激勵(lì)政策，同時(shí)介紹一些國(guó)際上相對(duì)成熟的罕用藥政策，為我國(guó)罕用藥物制度的完善提供參考。

罕見(jiàn)病；罕用藥；激勵(lì)政策

隨著社會(huì)發(fā)展，罕見(jiàn)病患者無(wú)藥可醫(yī)的困境越來(lái)越多地被社會(huì)關(guān)注，目前世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)定的罕見(jiàn)病有5 000～6 000種，約占人類(lèi)疾病種類(lèi)的10%。美國(guó)、歐盟、日本等已經(jīng)制定了相關(guān)的罕用藥制度（或稱(chēng)為孤兒藥法案）?，F(xiàn)就我國(guó)罕用藥有關(guān)激勵(lì)政策法規(guī)現(xiàn)狀分析如下。

1 我國(guó)罕見(jiàn)病定義的確定

WHO將患病數(shù)占總?cè)丝诘谋嚷试?.65‰～1‰的疾病或病變定義為罕見(jiàn)病癥。在美國(guó)，罕見(jiàn)病規(guī)定為每年患病人數(shù)少于20萬(wàn)人，或多于20萬(wàn)人但藥物研制和生產(chǎn)無(wú)商業(yè)回報(bào)的疾??；在日本，罕見(jiàn)病為每年患病人數(shù)少于5萬(wàn)人的疾?。粴W盟規(guī)定的罕見(jiàn)病是指患病率小于0.5%的疾?。?］。

2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)對(duì)我國(guó)的罕見(jiàn)病定義達(dá)成共識(shí)，綜合國(guó)情，將罕見(jiàn)病定義為患病率低于五十萬(wàn)分之一；在新生兒中發(fā)病率小于萬(wàn)分之一的遺傳病定義為罕見(jiàn)遺傳病。此次學(xué)術(shù)意義上的共識(shí)，對(duì)于我國(guó)今后建立罕用藥制度有著重要的參考意義，但我國(guó)仍缺乏官方統(tǒng)一的法定定義及標(biāo)準(zhǔn)。

2 我國(guó)有關(guān)的罕用藥激勵(lì)政策

1983年，美國(guó)通過(guò)了世界上第一個(gè)罕用藥法案（ODA），主要即是對(duì)從事罕用藥開(kāi)發(fā)企業(yè)的一系列激勵(lì)措施。其后，分別進(jìn)行了2次修改，擴(kuò)大了罕用藥的范圍，同時(shí)增加了有關(guān)醫(yī)用器材和食品等。隨后日本、歐盟等也相繼出臺(tái)了關(guān)于罕用藥的相關(guān)政策，雖然與美國(guó)的措施有部分差異，但其激勵(lì)開(kāi)發(fā)的宗旨是一致的［2］。

ODA實(shí)施以前，市場(chǎng)上僅不到10種罕見(jiàn)病藥品，截止2009年底，已批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病藥品有344個(gè)［3］。全美約有1 300萬(wàn)潛在患者受益［4］。歐盟2000－2008年6月，授予登記571個(gè)罕用藥，批準(zhǔn)上市43個(gè)。

我國(guó)1999年的《藥品注冊(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“辦法”）對(duì)罕見(jiàn)病和其治療新藥有所提及，但未解決“罕見(jiàn)病”定義等實(shí)際問(wèn)題。2007年的“辦法”提出了對(duì)4類(lèi)特殊藥品實(shí)行特殊審批，其中包括治療罕見(jiàn)病的新藥。2009年1月制定的《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“規(guī)定”）為4類(lèi)創(chuàng)新藥品開(kāi)辟了審批的優(yōu)先綠色通道。

2.1 罕用藥研發(fā)階段

2.1.1 藥物研發(fā)的指導(dǎo) 我國(guó)尚沒(méi)有針對(duì)罕用藥研發(fā)方面的激勵(lì)制度，但在針對(duì)創(chuàng)新藥物方面，2004年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)了《創(chuàng)新藥物研發(fā)早期介入實(shí)施計(jì)劃》，其基本內(nèi)容與美國(guó)、日本等國(guó)家對(duì)罕用藥研發(fā)中的技術(shù)指導(dǎo)類(lèi)似，均是國(guó)家審批部門(mén)對(duì)研發(fā)過(guò)程中所遇到的問(wèn)題給予技術(shù)性指導(dǎo)，并且這項(xiàng)指導(dǎo)無(wú)需繳費(fèi)。

與我國(guó)不同的是，國(guó)外的研發(fā)指導(dǎo)適用范圍更為廣泛，指導(dǎo)形式更豐富。

2.1.2 藥物臨床前試驗(yàn) 我國(guó)在罕用藥臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入條件上，并未有特殊規(guī)定。現(xiàn)行的“辦法”規(guī)定，在申報(bào)單位完成全面的藥學(xué)研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)審核后，再?zèng)Q定是否準(zhǔn)予臨床研究。此要求推遲了新藥進(jìn)入臨床研究期限，進(jìn)而延長(zhǎng)了創(chuàng)新藥物研發(fā)的周期，同時(shí)也增大了開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的成本。

FDA目前的做法是，鼓勵(lì)企業(yè)盡快開(kāi)展臨床研究，縮短研發(fā)周期。對(duì)于企業(yè)提交的新藥臨床研究申請(qǐng)，若FDA在30 d內(nèi)沒(méi)有作出暫停臨床研究的決定，企業(yè)即可以按照提交的方案進(jìn)行臨床研究［5］。

歐洲法規(guī)在臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入條件有著獨(dú)特之處，便是允許在為期4周的動(dòng)物毒理試驗(yàn)之后，即開(kāi)始進(jìn)行單次給藥的Ⅰ期臨床研究，為“是否繼續(xù)進(jìn)行該藥的開(kāi)發(fā)”提供選擇依據(jù)［6］。

2.1.3 臨床試驗(yàn) 罕見(jiàn)病的低發(fā)病率經(jīng)常造成在臨床試驗(yàn)階段經(jīng)常找不到足夠樣本數(shù)的患者。而我國(guó)在驗(yàn)證罕用藥的療效和安全性臨床試驗(yàn)數(shù)量要求上并無(wú)例外，即遵從對(duì)一般藥物的臨床數(shù)量要求，即Ⅰ～Ⅳ期的最低標(biāo)準(zhǔn)分別為20、100、300、2 000例。

相比之下，歐洲的藥品指南明確提出，遇到某特定藥品時(shí)，對(duì)任何類(lèi)型的臨床試驗(yàn)都不提絕對(duì)的條件，具體問(wèn)題具體分析。對(duì)罕用藥可接受的證據(jù)的等級(jí)水平采取綜合評(píng)估的方法。支持罕用藥獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入資格的研究所納入的患者少則12例，多則數(shù)百例［7］。

2.2 罕用藥審批階段

特殊審批：縮短審批時(shí)間意味著藥品可以盡快上市，盡快回收成本。目前，SFDA對(duì)下列申請(qǐng)可以實(shí)行特殊審批，其中即有治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥。其后的“規(guī)定”也為4類(lèi)創(chuàng)新藥品開(kāi)辟了審批的優(yōu)先綠色通道。

但也有學(xué)者指出，特殊審批缺少具體的實(shí)施細(xì)則，企業(yè)無(wú)章可循，影響了政策的實(shí)施效果［8］。同時(shí)，我國(guó)至今仍無(wú)自主研發(fā)的罕用藥通過(guò)特殊審批上市［9］。

歐美目前采用加快審批和“慈善治療”的臨時(shí)上市審批制度來(lái)加快罕見(jiàn)病患者新藥的獲得速度［10］。1994年，對(duì)比美國(guó)普通新藥23個(gè)月的審批時(shí)間，罕用藥的時(shí)間僅為10.4個(gè)月。近年來(lái)罕用藥的審批時(shí)間還在加快［11］。在日本，實(shí)施罕用藥法后的1997年，非罕用藥平均審批時(shí)間為近40個(gè)月，而罕用藥則為20.8個(gè)月［12］。

2.3 罕用藥上市階段 由于罕用藥通常面臨開(kāi)發(fā)難度大，投入多，而市場(chǎng)需求量少的問(wèn)題，于是大多數(shù)國(guó)家通過(guò)對(duì)罕用藥專(zhuān)利或者行政保護(hù)來(lái)提高藥物研發(fā)企業(yè)的收益，從而激勵(lì)其對(duì)罕用藥物的開(kāi)發(fā)。

2.3.1 專(zhuān)利保護(hù) 我國(guó)的罕用藥遵從一般專(zhuān)利藥物保護(hù)的規(guī)定，即專(zhuān)利保護(hù)期限均為20年。由于我國(guó)自主研制的創(chuàng)新藥物數(shù)量較少，加上知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)淡薄，因此在依賴(lài)專(zhuān)利保護(hù)的罕用藥數(shù)量就更少了。

值得一提的是，包括美國(guó)、歐盟等地區(qū)，針對(duì)罕用藥制定了藥品專(zhuān)利延長(zhǎng)制度，即符合特定條件的專(zhuān)利藥品在該專(zhuān)利期滿(mǎn)后，可以再額外獲得一定時(shí)期的專(zhuān)利期延長(zhǎng)，以彌補(bǔ)藥品為獲得上市批準(zhǔn)而造成的有效專(zhuān)利期（從產(chǎn)品上市銷(xiāo)售至專(zhuān)利期滿(mǎn)）的損失［13］。這樣，美國(guó)藥品的有效專(zhuān)利期由原來(lái)的平均9年延長(zhǎng)到現(xiàn)在的15年。最長(zhǎng)延長(zhǎng)5年專(zhuān)利期的藥品占全部新藥申請(qǐng)的9%，延長(zhǎng)3年以上專(zhuān)利期的達(dá)到34%［14］。

2.3.2 行政保護(hù) 目前我國(guó)現(xiàn)存的藥品行政保護(hù)中，對(duì)罕用藥起到作用的有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)、藥品監(jiān)測(cè)期保護(hù)。而在國(guó)外相對(duì)成熟的罕用藥保護(hù)中，數(shù)據(jù)保護(hù)和市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)起主要作用。

（1）數(shù)據(jù)保護(hù)：《藥品管理法實(shí)施條例》適用于所有藥物，保護(hù)期限為SFDA自批準(zhǔn)該許可之日起6年，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的6年保密期是為了保護(hù)新藥臨床實(shí)驗(yàn)展開(kāi)者的各項(xiàng)投入，并且鼓勵(lì)單位開(kāi)展藥物試驗(yàn)。日本藥事法也有類(lèi)似規(guī)定，新藥4～6年后須接受再審查，審查其有效性和安全性。在此期間，第2家制藥企業(yè)如要申請(qǐng)?jiān)撍巹t必須重復(fù)所有的新藥申請(qǐng)研究項(xiàng)目，不能把第1家的資料作為參考［15］。而對(duì)于罕用藥，此再審查時(shí)間將會(huì)再延長(zhǎng)，這對(duì)第一家公司顯然是有力的保護(hù)。

（2）新藥監(jiān)測(cè)期保護(hù)：設(shè)立藥品監(jiān)測(cè)期是為了了解新上市藥品的屬性，在還未完全確認(rèn)新藥安全有效性之前，SFDA拒絕其他藥物的生產(chǎn)和進(jìn)口。這也就形成了對(duì)新藥的另一種形式的保護(hù)，并且這種保護(hù)與是否是專(zhuān)利藥品無(wú)關(guān)。不過(guò)監(jiān)測(cè)期保護(hù)卻不是適用于所有新上市的罕用藥，我國(guó)的新藥監(jiān)測(cè)期規(guī)定中，不包括新增適應(yīng)證擴(kuò)大的藥物。

（3）罕用藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)：罕用藥獨(dú)占制度是針對(duì)被認(rèn)定為“罕用藥”的藥品的一種特殊的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度［16］。ODA規(guī)定罕用藥被批準(zhǔn)上市后將獲得7年市場(chǎng)獨(dú)占期。獨(dú)占期內(nèi)FDA將不批準(zhǔn)第2個(gè)相同產(chǎn)品相同適應(yīng)證的申請(qǐng)，除非第2個(gè)申請(qǐng)的產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)表明有符合條件規(guī)定的明顯優(yōu)勢(shì)［17］。同樣在歐洲，罕用藥最大的激勵(lì)措施是可以獲得該藥物10年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)［18］。不同的是，如果在第5年年底該罕用藥不符合罕用藥的標(biāo)準(zhǔn)，或者如果有證據(jù)證明盈利狀況足夠好而無(wú)需依賴(lài)市場(chǎng)排他權(quán)，那么上述市場(chǎng)排他權(quán)期限可以減少到6年［19］。

3 罕用藥激勵(lì)政策的思考

盡管其他國(guó)家及地區(qū)的罕用藥政策還存在不完美的地方，例如相對(duì)滯后的社會(huì)救助體系，但是其對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的激勵(lì)和扶持政策是我國(guó)可以借鑒和學(xué)習(xí)的。針對(duì)目前我國(guó)罕用藥激勵(lì)政策的現(xiàn)狀，應(yīng)該做到：（1）盡快將具有學(xué)術(shù)共識(shí)的罕見(jiàn)病定義，可其上升為有法定意義的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。（2）建立一系列的多方面罕用藥激勵(lì)措施。例如，給予企業(yè)研發(fā)技術(shù)援助、相應(yīng)的部分稅費(fèi)減免、放寬新藥申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)標(biāo)準(zhǔn)、授予首個(gè)罕用藥市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，或參照日本做法，延長(zhǎng)罕用藥數(shù)據(jù)保護(hù)期限等。（3）完善罕用藥特殊審批程序，將其具體明確化，增強(qiáng)操作性。（4）建立地區(qū)罕見(jiàn)病患者信息和罕用藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)，給罕用藥的研發(fā)和銷(xiāo)售提供方便，同時(shí)也給醫(yī)生提供方便。（5）將罕用藥列入基本藥物目錄和醫(yī)療保險(xiǎn)目錄，增加罕用藥的可及性。

［1］王成林.請(qǐng)關(guān)注罕見(jiàn)病研究［J］.罕少疾病雜志，2009，16（2）：9－10.

［2］劉曉琳，張海波，張鵬.國(guó)外罕用藥市場(chǎng)開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀（上）［J］.中國(guó)醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理，2010（11）：33－40.

［3］張延軍，王靜波，郭劍非.美國(guó)罕用藥法案及其對(duì)新藥研發(fā)的影響［J］.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2010（1）：27－34.

［4］Gericke CA，Riesberg A，Busse R.Ethical is sues in funding orphan drug research and development［J］.J Med Ethics，2005，31：164－168.

［5］楊軍歌，丁錦希，邵蓉.生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新激勵(lì)政策的國(guó)際比較研究［N］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（3）：6－8.

［6］蔣毅，畢開(kāi)順.國(guó)際新藥創(chuàng)新體系比較及對(duì)中國(guó)的啟示［J］.科學(xué)學(xué)與科學(xué)技術(shù)管理，2010，40－45.

［7］Buckley M.罕用藥的臨床試驗(yàn)［J］.世界臨床醫(yī)學(xué)，2009，3（4）：350－353.

［8］丁錦希，孫曉東，季娜，等.中美罕用藥可及性評(píng)價(jià)及其法律保障制度研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46（14）：1129－1132.

［9］魏珉，張瑞麗，趙志剛.罕見(jiàn)病當(dāng)前國(guó)際政策及現(xiàn)狀介紹［J］.藥事管理，2010，7（22）：48－51.

［10］Orphan Products.Hope for people with rare diseases［R］.FDA Consumer Magazine，2006：1.

［11］李偉.各國(guó)罕用藥管理制度比較研究［J］.上海食品藥品監(jiān)管情報(bào)研究，2008，91（4）：1－6.

［12］陶勇，邵元福，張純，等.日本的罕用藥管理制度［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2002，37（6）：468－470.

［13］楊莉，李野.淺析藥品專(zhuān)利期延長(zhǎng)制度［J］.中國(guó)新藥雜志，2007，6（12）：905－907.

［14］Schacht W，Thomas J.Patent law and its application to the pharmaceutical industry［EB/OL］，http：//www.ipmall.info/hosted－resources/crs/RL30756－050110.Pdf，2005－01－10.

［15］Kosaku U chida.Orphan drugs in Japan［J］.Drug Inf J，1996，30（1）：171.

［16］楊莉，陳玉文，黃哲，等.罕用藥獨(dú)占制度研究［J］.2010，24（1）：49－52.

［17］董麗，楊?lèi)?美國(guó)藥品專(zhuān)利期延長(zhǎng)與市場(chǎng)獨(dú)占期規(guī)定研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2006，8（5）：391－392.

［18］王青宇，邱家學(xué).歐洲罕用藥的法規(guī)介紹［J］.首都醫(yī)藥，2004，16（17）：44.

［19］林禹鴻，吳曉明.歐盟應(yīng)對(duì)罕見(jiàn)病政策措施及其對(duì)中國(guó)的啟示［J］.浙江社會(huì)科學(xué)，2011（11）：149－160.

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1001－5213（2013）01－0063－03

張楠，女，碩士，電話：13813850979，E－mail：zhangnan2912＠sina.com

沈愛(ài)玲，女，碩士生導(dǎo)師，研究方向：民商法學(xué)

2012－05-21