馮和林 鄭麗華綜述 單保恩審校

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，形成結(jié)締組織或者形成新的上皮組織，這些細(xì)胞不會(huì)再表達(dá)上皮細(xì)胞的特性，而是具有間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和轉(zhuǎn)移的特性，這些特性誘使細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲。EMT早在上世紀(jì)80年代在胚胎發(fā)育時(shí)發(fā)現(xiàn)，目前證明與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲存在密切關(guān)系［1］。

1 上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞

上皮組織和間質(zhì)在每個(gè)器官中都存在，他們都有各自的特性。兩者最根本的區(qū)別是:間質(zhì)細(xì)胞有活動(dòng)性，而上皮細(xì)胞沒(méi)有。在胚胎發(fā)育過(guò)程中上皮細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞也可以轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞，這些在胚胎發(fā)育中都是很常見(jiàn)的現(xiàn)象。出生后上皮細(xì)胞一般不會(huì)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，但是在病理狀態(tài)下可以發(fā)生轉(zhuǎn)化。

上皮細(xì)胞是立方形或者是柱形的，有極性，連接緊密，不能運(yùn)動(dòng)，排列成線(xiàn)形并覆蓋于身體表面。而間質(zhì)組織沒(méi)有極性，連接疏松，在間質(zhì)的間隙中遷移活動(dòng)。在結(jié)締組織中的成纖維細(xì)胞可以認(rèn)為是間質(zhì)細(xì)胞的前體。由于上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間的不同，因此在不同環(huán)境中細(xì)胞功能發(fā)生改變時(shí)，分化的調(diào)節(jié)因子起到重要作用。實(shí)際上，在胚胎發(fā)育和形成時(shí)期兩者的相互轉(zhuǎn)化是很普遍且非常重要的，然而出生后兩者的轉(zhuǎn)化是病理性的。最近的研究表明上皮向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化與癌的轉(zhuǎn)移、侵襲具有密切聯(lián)系。

上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞包括一系列的形態(tài)改變:失去細(xì)胞間的連接物質(zhì)，細(xì)胞形狀延長(zhǎng)，失去基本的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，最后進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)。總之，上皮組織丟失橋粒蛋白，層黏連結(jié)合金屬物α6-β1和α6-β4，和E-鈣黏蛋白，同時(shí)增加間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的物質(zhì)如α5-β1。病理結(jié)果顯示雖然上皮細(xì)胞可以獲得間質(zhì)細(xì)胞的特性，但是轉(zhuǎn)化后仍然保留一些上皮細(xì)胞的特性。腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的過(guò)程是細(xì)胞黏著受體、胞外基質(zhì)、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)降解蛋白酶及其抑制物之間的復(fù)雜的相互作用。上皮腫瘤的侵襲需要丟失細(xì)胞間的黏著物質(zhì)、降解細(xì)胞膜的基礎(chǔ)連接以使上皮細(xì)胞從上皮組織中分離，最后腫瘤細(xì)胞可以在間質(zhì)中運(yùn)動(dòng)。

EMT使上皮細(xì)胞失去細(xì)胞與細(xì)胞之間的聯(lián)系和自身的極性，從而使細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使細(xì)胞變?yōu)殚L(zhǎng)型，使不能移動(dòng)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為可以移動(dòng)的細(xì)胞。EMT使上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變，加強(qiáng)轉(zhuǎn)移的能力，產(chǎn)生凋亡抵抗［2］。

EMT發(fā)生過(guò)程中許多因子都起到非常重要的作用，我們將對(duì)最新EMT研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述，這些因子對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲起到重要作用。

2 影響EMT的因子

2.1 細(xì)胞間連接物質(zhì)

細(xì)胞間連接緊密，以致于水或者溶質(zhì)不能進(jìn)入細(xì)胞間隙。最近研究表明緊密連接也參與信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞增殖、基因表達(dá)、分化及形態(tài)學(xué)改變。連接物質(zhì)不僅是整合膜蛋白claudins，occludin和JAMs，而且有許多外周的膜蛋白質(zhì)包括ZO-1，ZO-2，ZO-3，MUPP1，MAGI-1，MAGI-2，MAGI-3，細(xì)胞極性分子ASIP/PAR-3，PAR-6，PALS-1 及 ZONAB，GEF-H1， aPKC，PP2A，Rab3b，Rab13，PTEN和 7H6等。另外，Tricellulin目前被認(rèn)為是上皮細(xì)胞之間連接的首要物質(zhì)。Tricellulin的缺失影響細(xì)胞連接的形成以及影響正常上皮細(xì)胞的屏障功能［3］。JNK也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間連接，包括影響tricellulin的表達(dá)和正常上皮細(xì)胞的屏障功能。

2.1.1 E-鈣黏蛋白與N-鈣黏蛋白 E-鈣黏蛋白是上皮細(xì)胞間的連接結(jié)構(gòu)，N-鈣黏蛋白是間質(zhì)細(xì)胞間的連接結(jié)構(gòu)。E-鈣黏蛋白比N-鈣黏蛋白有更強(qiáng)的細(xì)胞間連接力。而且，E-鈣黏蛋白之間相互作用力可以預(yù)測(cè)具有N-鈣黏蛋白表達(dá)的細(xì)胞是否可以通過(guò)N-鈣黏蛋白連接的細(xì)胞間隙進(jìn)行移動(dòng)。E-鈣黏蛋白的連接力是N-鈣黏蛋白連接力的4倍。在E-鈣黏蛋白與N-鈣黏蛋白之間不存在連接力。當(dāng)細(xì)胞間有E-鈣黏蛋白連接時(shí)可以有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，當(dāng)轉(zhuǎn)化為N-鈣黏蛋白時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制，從而產(chǎn)生與纖維細(xì)胞或者內(nèi)皮細(xì)胞作用的能力。另外，N-鈣黏蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞增殖與存活［4］。有研究報(bào)道E-鈣黏蛋白在乳腺癌中呈表達(dá)下調(diào)而N-鈣黏蛋白表達(dá)上調(diào)［5］。

2.1.2 EGFR 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通過(guò)下調(diào)E-鈣黏蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞間連接松解，不僅能夠加強(qiáng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而且能夠增加EGFR的有絲分裂，這個(gè)過(guò)程是由于E-鈣黏蛋白同類(lèi)分子間結(jié)合能夠抑制EGFR介導(dǎo)的生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)［6］。另外EGFR能夠增加Snail的水平。

2.1.3 Snail 轉(zhuǎn)錄因子Snail在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中起到重要作用。它可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞間的連接物質(zhì)如E-鈣黏蛋白、claudins和occludin來(lái)降低細(xì)胞間的連接力。研究表明Snail下調(diào)claudin-1蛋白及mRNA水平，條帶移位分析表明Snail結(jié)合到E-鈣黏蛋白和claudins的啟動(dòng)子上。最新研究表明Snail可以通過(guò)tricellulin誘導(dǎo)EMT。

2.1.4 TWIST TWIST是最基本的轉(zhuǎn)錄因子，是EMT的強(qiáng)力誘導(dǎo)物質(zhì)，是癌癥患者降低生存率的主要因素，在乳腺癌、前列腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌中均表達(dá)增加［7］。研究表明TWIST2能通過(guò)下調(diào)E-鈣黏蛋白促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［8］。

2.2 PDPN

Podoplanin(PDPN)是膜黏蛋白類(lèi)1糖蛋白，在多種細(xì)胞如上皮細(xì)胞中表達(dá)［9］。它在多種腫瘤中表達(dá)增加，可以促進(jìn)腫瘤的移動(dòng)、侵襲及轉(zhuǎn)移［10］。

2.3 Akt1

致癌基因Akt1在通過(guò)P13K調(diào)節(jié)的生理反應(yīng)中起重要作用，如增殖、存活、移動(dòng)、分化和轉(zhuǎn)移。Akt1是絲氨酸-蘇氨酸激酶，在P13K的傳導(dǎo)中激活。大量研究表明Akt1抑制TGF-β是通過(guò)與Smad3的直接作用，而Smad3能夠特異的結(jié)合SIP1［11］，另外Akt1能夠激活PI3K/Akt和STAT3通路，從而調(diào)節(jié)IL-6，IL-6能夠抑制TGF-β的表達(dá)。研究表明Akt1在正常上皮細(xì)胞中抑制TGF-β表達(dá)，而在EMT中，Akt1表達(dá)受到抑制［12］。

2.4 ILK

ILK是1個(gè)細(xì)胞與基質(zhì)相互作用的細(xì)胞內(nèi)多功能效應(yīng)器，調(diào)節(jié)許多信號(hào)傳導(dǎo)，如生長(zhǎng)、繁殖、存活、分化、移動(dòng)、侵襲及血管生成［13］。ILK的表達(dá)增加能夠促進(jìn)侵襲和細(xì)胞轉(zhuǎn)移［14］。ILK的過(guò)度表達(dá)能夠下調(diào)E-鈣黏蛋白和核內(nèi)的β-連環(huán)蛋白及NF-κB，從而激活間質(zhì)基因的表達(dá)［15］。ILK過(guò)度表達(dá)增加轉(zhuǎn)移是通過(guò)增加3GSKβ和AP-1介導(dǎo)的MMP-9。ILK的基因失表達(dá)會(huì)損壞腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，降低MMP-9和MMP-2的活性。另外ILK也能增加N-鈣黏蛋白的表達(dá)，從而進(jìn)一步增加MMP的活性和腫瘤轉(zhuǎn)移。研究認(rèn)為ILK可能通過(guò)β1調(diào)節(jié)N-鈣黏蛋白的表達(dá)。這些說(shuō)明ILK信號(hào)通路在細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面起到重要作用，也對(duì)N-鈣黏蛋白起到誘導(dǎo)作用。

2.5 TGF-β1

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)屬于結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)蛋白超家族。它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞移動(dòng)、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)以及在胚胎發(fā)育過(guò)程中起到作用。TGF-β1可以通過(guò)2個(gè)因子促進(jìn)EMT:①在TGF-β1激活EMT過(guò)程中整合素αν的轉(zhuǎn)換是肌動(dòng)蛋白重組所必需的;②肌動(dòng)蛋白重組首先發(fā)生和FN矩陣獨(dú)立形成，這2個(gè)過(guò)程在暴露TGF-β1后是不可逆的。

2.6 HSP70

熱休克蛋白(HSPs)是一類(lèi)保守的蛋白，當(dāng)細(xì)胞受到生理或者環(huán)境應(yīng)激時(shí)表達(dá)增加。HSP70能使合成的蛋白折疊，并能使折疊錯(cuò)誤的蛋白重新折疊。它在腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，能夠使腫瘤生成并增加腫瘤的耐受力［16］。HSP70是腫瘤分子伴侶，如p53和囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)，他們可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化。正常的TGF-β可以保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，抑制腫瘤的發(fā)生。TGF-β途徑的抑制會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生成和入侵。誘發(fā)HSP70在細(xì)胞處于病理狀態(tài)時(shí)能有效地結(jié)合TGF-β誘導(dǎo)的磷酸化的Smad蛋白，導(dǎo)致Smad抵抗，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生［17］。

2.7 Notch-1

Notch信號(hào)傳導(dǎo)在許多器官的細(xì)胞增殖和凋亡方面起到重要作用［18］。大量的研究表明Notch基因在許多人類(lèi)的惡性腫瘤中表達(dá)異常活躍［19］。當(dāng) Notch受體和配位體表達(dá)增加時(shí)Notch信號(hào)途徑會(huì)受到影響［20］。腫瘤中Notch-1和其配位體Jagged-1表達(dá)增加時(shí)，總體存活率會(huì)下降。研究表明在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中Notch-1在促進(jìn)EMT上起到重要作用［21～24］。Notch-1的過(guò)度表達(dá)可以通過(guò)上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物ZEB1，ZEB2，Snail2及波斯蛋白，同時(shí)下調(diào)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-鈣黏蛋白來(lái)獲得EMT表現(xiàn)型。抑制Notch-1信號(hào)通路會(huì)抑制EMT的表現(xiàn)型。Notch-1可以抑制微RNAs(miRNAs)，如miR-200，這些 miRNAs可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、死亡、代謝和能量穩(wěn)定［25］以及腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移［26～28］。

2.8 RhoE

最近的研究表明HIF-1能夠促進(jìn)EMT。缺氧可以通過(guò)HIF-1誘導(dǎo)RhoE。缺氧誘導(dǎo)RhoE上調(diào)可以為EMT及腫瘤細(xì)胞侵襲提供最好的條件。RhoE可以被不同類(lèi)型stimuli調(diào)節(jié)。RhoE誘導(dǎo)EMT依賴(lài)p53。這些說(shuō)明RhoE可以通過(guò)2個(gè)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞移動(dòng)和侵襲，它可以是細(xì)胞形態(tài)改變依賴(lài)信號(hào)傳導(dǎo)也可以是濃度依賴(lài)性。我們發(fā)現(xiàn)2種金屬蛋白酶MMP-9、MMP-2在RhoE表達(dá)的細(xì)胞中增加［29］。

2.9 P300

P300為轉(zhuǎn)錄輔助因子，對(duì)細(xì)胞的分化、增殖及凋亡起作用。P300通過(guò)下調(diào)E-鈣黏蛋白來(lái)促進(jìn)EMT。P300能夠激活低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1。HIF-1能夠促進(jìn)VEGF、Twist及β連環(huán)蛋白的表達(dá)，通過(guò)這個(gè)過(guò)程介導(dǎo)EMT。也能通過(guò)與Smads相互作用來(lái)影響Snail的表達(dá)。p53作為負(fù)調(diào)節(jié)HIF-1的因子，在蛋白酶體的作用下維持低水平。在細(xì)胞應(yīng)激情況下，p300在p53的激活區(qū)將p53乙酰化和磷酸化。在人類(lèi)的腫瘤中抑制P53的基因喪失，導(dǎo)致p53蛋白大量蓄積，從而增加p300水平。p300的沉默會(huì)加強(qiáng)HIF-1降解，并能抑制EMT相關(guān)信號(hào)的傳導(dǎo)［30］。

2.10 AhR

芳香烴受體(AhR)是外源性物質(zhì)的受體，它的傳導(dǎo)途徑可以被外源物質(zhì)誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)激活。最近研究表明AhR促進(jìn)EMT通過(guò)誘導(dǎo)E-鈣黏蛋白抑制物、Slug及其金屬蛋白酶抑制物(MMPs)。

2.11 Oct4

轉(zhuǎn)化因子Oct4屬于POU轉(zhuǎn)錄因子家族，它包含同源結(jié)構(gòu)域。同源結(jié)構(gòu)域是高度保守性的，在胚胎發(fā)育過(guò)程中起到重要作用。Oct4在腫瘤細(xì)胞中起到增殖和凋亡的作用。研究表明Oct4下調(diào)可以誘導(dǎo)EMT，這個(gè)過(guò)程是由TGF-β介導(dǎo)的。大量的研究表明Ca2+在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移方面起到重要作用。SOCE介導(dǎo)胞外Ca2+內(nèi)流是通過(guò)Oct4的下調(diào)引起的［31］。

2.12 Tbx3

Tbx3在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)能促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。目前研究表明Wnt/β-連環(huán)蛋白可以影響 Tbx3的轉(zhuǎn)錄［32］。Tbx3是基因盒轉(zhuǎn)錄因子中的1個(gè)，在胚胎發(fā)生和多器官形態(tài)形成中起到重要作用。Tbx3可以通過(guò)Snail途徑誘導(dǎo)EMT，Snail通過(guò)結(jié)合Tbx3的啟動(dòng)子基因片段，抑制E-鈣黏蛋白的轉(zhuǎn)錄［33］。Tbx3和腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)，可能是通過(guò)結(jié)合抑制腫瘤生長(zhǎng)的基因如p14ARF和p19ARF。另外，最新研究表明Tbx3通過(guò)抑制E-鈣黏蛋白來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲［34］。另外Tbx3抑制細(xì)胞凋亡。

總之，細(xì)胞之間的連接物質(zhì)及其信號(hào)傳導(dǎo)在EMT上起到重要作用。上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞各自的連接物質(zhì)是其維持自身特性所必需的，而連接物質(zhì)丟失，細(xì)胞特性喪失，是EMT發(fā)生的基礎(chǔ)條件。細(xì)胞間信號(hào)的傳導(dǎo)對(duì)其基因表達(dá)起到非常重要的作用，基因表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞蛋白、受體的表達(dá)紊亂，從而進(jìn)一步促進(jìn)EMT。

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