韓秋月綜述 陳公琰審校

隨著經(jīng)濟的不斷發(fā)展，城市化水平的提高，人口老齡化不斷加重，當今人類的健康正飽受心腦血管病，癌癥，糖尿病及其并發(fā)癥的煎熬［1］。惡性腫瘤以其高發(fā)病率和高致死率已成為危害公眾健康的頭號殺手，而糖尿病由于胰島素的缺乏造成糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂引起機體諸多并發(fā)癥，嚴重影響患者生存，當兩者并存時可互相作用而加重病情，影響預后。本文就兩者的相關(guān)性加以闡述。

1 糖尿病與腫瘤的發(fā)病共同因素

1.1年齡與性別

流行病學證實絕大部分的惡性腫瘤和糖尿病的發(fā)病是隨著年齡的增長而增加的，特別是當今全球老齡化加重。雖然某些癌癥具有性別特異性(如宮頸癌，前列腺惡性腫瘤等)。男性有略高的年齡校正發(fā)生糖尿病風險［2］。

1.2 肥胖與缺乏運動

肥胖和久坐的生活方式是糖尿病發(fā)病的風險因素，且也是某些癌癥的高危因素，如絕經(jīng)后婦女的乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、食管癌、腎癌與肝癌等，且癌癥死亡率均增加了50%～60%［3］。適量運動還可以減輕體重，增加胰島素的敏感性。

1.3 飲食習慣

合理的膳食能夠降低某些消化道癌癥的發(fā)生，單不飽和脂肪酸的攝入可以增加胰島素的敏感性，預防2型糖尿病的發(fā)生。

2 糖尿病誘發(fā)腫瘤的機制

糖尿病多伴隨著高血糖，胰島素抵抗和高胰島素血癥。長期的高血糖刺激，導致毛細血管基膜變厚，通透性降低，細胞線粒體的呼吸酶受損，細胞呼吸發(fā)生障礙，無氧酵解增加，正常細胞為適應這種狀態(tài)而惡變［4］。此外，胰島素還可以通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達而促進腫瘤生長［5］。增高的胰島素水平抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)的合成，使得IGFBP減少，從而提高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的活性，紊亂的IGF-1和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1)相結(jié)合，轉(zhuǎn)變成有活性的方式，觸發(fā)了包括促絲裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)的多種下游信號途徑，促進細胞增殖和抑制編程細胞，在腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移中起著重要作用［6］。Dellon等［7］發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥能增加磷酸化，通過胰島素受體激活蛋白激酶B(protein kinase B，又稱AKT)和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellar signal regulated kinase，ERK)通路，促進了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

盡管一些機制尚不明確，但糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤可能還與免疫功能紊亂，微量元素異常和激素水平等相關(guān)。

3 糖尿病與某些惡性腫瘤的相關(guān)性

3.1 糖尿病與前列腺癌

Fowke等［8］的研究證實糖尿病與前列腺癌的發(fā)生是無關(guān)的，但是與無糖尿病的患者相比，糖尿病患者血清前列腺特異性抗原(PSA)較低，更易發(fā)生高分化的前列腺癌(P＜0.01)。一回顧性分析表明糖尿病與高Gleason評分及精囊腺侵及相關(guān)，可能的原因如下:糖尿病患者睪酮水平較低;低水平的睪酮與更具侵襲的前列腺癌相關(guān)。糖尿病因改變激素環(huán)境，也許能更好地促進侵襲性的前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展，但一些流行病學數(shù)據(jù)證實糖尿病降低了前列腺癌發(fā)生的風險。

3.2 糖尿病與非小細胞肺癌

糖尿病與非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)均是年齡相關(guān)性疾病。糖尿病組相比于非糖尿病組的NSCLC的患者復發(fā)時間更短。J.Varlotto等［9］發(fā)現(xiàn)糖尿病與非糖尿病患者的NSCLC沒有明顯的組織學差異，糖尿病患者相比于非糖尿病患者患鱗癌比例更高(40.6%vs 26.6%)，腺癌比例較低(29.2%vs 41.1%)。糖尿病組 NSCLC 的患者 2，3，5年局部復發(fā)率是23%，33%，56%，非糖尿病患者的分別為15%，19%，26%。糖尿病是NSCLC獨立的危險因素。近期一項研究證實糖尿病與肺癌的死亡是正相關(guān)的［10］。

3.3 糖尿病與乳腺癌

乳腺癌是女性高發(fā)腫瘤之一，有許多危險因素包括象年齡、家族史、遺傳、月經(jīng)史(初潮早與絕經(jīng)晚)、未生產(chǎn)、肥胖和絕經(jīng)后使用激素等。1型糖尿病和乳腺癌的發(fā)生是無明確相關(guān)的。在絕經(jīng)后女性中，2型糖尿病的高胰島素血癥和胰島素抵抗增加了乳腺癌的高發(fā)危險和與絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)的死亡率［11，12］。伴隨ER(－)的糖尿病的乳腺癌患者的遠處轉(zhuǎn)移的風險更高(HR=2.28;95%CI:1.31～3.97，P＜0.01)［13］。

3.4 糖尿病與腎癌

糖尿病患者患腎癌風險明顯增加(HR=1.421，95%CI:1.06～1.91)，1 型糖尿病與腎癌的發(fā)生沒有明顯的關(guān)系［14］，Major JM等的一項關(guān)于中老年吸煙男性的研究發(fā)現(xiàn)低水平的血清IGF-1增加了腎癌的風險［15］。這個也許并不能解釋糖尿病與腎癌罹患風險的正相關(guān)關(guān)系。

3.5 糖尿病與結(jié)直腸癌

曾春平等的研究［16］證實糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的風險是非糖尿病患者的1.886 倍(95%CI:1.450～3.571)，提示糖尿病是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素，發(fā)生結(jié)直腸癌的危險性是隨著糖尿病病程的增加而增加的，但病程超過20年發(fā)生的危險性反而降低。

3.6 糖尿病與胰腺癌

胰腺是糖尿病代謝紊亂影響的關(guān)鍵器官，而糖尿病到底是胰腺癌的原因還是結(jié)果，存在很大的爭論。有研究證實糖尿病是胰腺癌早期癥狀也是其發(fā)病因素［17］。兩者之間關(guān)系的生物機制尚不清楚。高胰島素血癥可能是其中之一因素，因為胰腺癌常發(fā)生于外分泌的胰腺細胞，與分泌胰島素的胰島有相同的血供，長期暴露在高濃度的胰島素下，利于腫瘤發(fā)生［18］。

3.7 糖尿病與肝癌

Wang的meta分析表明［19］，感染丙型肝炎病毒(HCV)的肝癌糖尿病患者的生存期更短(HR=1.71;95%CI:1.10～2.66;P=0.016)，而感染乙型肝炎病毒(HBV)的卻未見明顯差異(HR=1.29;95%CI:0.69～2.40;P=0.182)，且糖尿病會增加治愈后肝癌復發(fā)的風險，原因可能是糖尿病伴隨著胰島素抵抗能引起代償性的高胰島素血癥，高胰島素血癥能增加肝癌的發(fā)病率。

3.8 糖尿病與膽管上皮癌

膽管上皮癌CC(包括肝外膽管上皮癌ECC和肝內(nèi)膽管上皮癌ICC)，源于膽道內(nèi)部表皮的惡性腫瘤，它對治療不敏感且死亡率高。飲酒，肝硬化，HCV是ICC發(fā)生的危險因素;肥胖，膽石史或膽囊炎等是ECC發(fā)生的危險因素［20］。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病伴隨胰島素抵抗也許能增加膽汁膽固醇的產(chǎn)生，直接促進膽石的形成，糖尿病患膽石風險高出2倍，而膽石癥又是膽管癌的高發(fā)因素［21］。一個回顧性分析［22］發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者較無糖尿病患者患CC(ICC和ECC)的風險增加了60%。Tao等［23］發(fā)現(xiàn)糖尿病與ECC的風險正相關(guān);與ICC的風險是負相關(guān)的，但沒有統(tǒng)計學差異。而后者與其他的關(guān)于糖尿病與ICC的研究結(jié)果相悖。

4 抗癌藥物對血糖的影響

引起血糖升高的最常見藥物是糖皮質(zhì)激素，順鉑等。應用化療的癌癥患者高血糖的發(fā)生率為5%，相比于普遍人群發(fā)生糖尿病的幾率也較高［24］。在 Daniel的研究中［25］，在治療頭頸部腫瘤時順鉑的高劑量(每周期100 mg/m2，累積劑量400 mg/m2)使高血糖癥和高滲性昏迷的發(fā)生更常見，但其中的機制還不是十分清楚。此外，順鉑治療的大鼠，在胰腺上誘導氮氧化物的合酶和生長抑素增加。生長抑素和氮氧化物抑制了胰島素的分泌，氮氧化物是誘導胰島素依賴性糖尿病的最主要調(diào)節(jié)物之一［26］。皮質(zhì)醇的誘導能導致高血糖?；熕幬锿Ｓ煤蟠蟛糠只颊叩难强山档蜕踔两档秸?。

5 降血糖藥物對腫瘤的影響

糖尿病的治療主要分為胰島素和口服降糖藥。胰島素或長效胰島素類似物均可致癌癥風險增加。當機體胰島素水平增加，一方面使得芳香化酶活性增加，另一方面性激素結(jié)合蛋白水平下降導致機體游離雌二醇水平升高，最終促進惡性腫瘤細胞的增殖。

最新研究發(fā)現(xiàn)格列奈類和磺脲類藥物均可增加癌癥風險，與胰島素相比，其癌癥風險明顯降低。胰島素和格列奈類藥使癌癥總風險均顯著增加(HR分別為1.97和1.16)。一代和二代磺脲類藥物使用者的癌癥風險也明顯增加(OR=1.08)，但三代磺脲類藥物格列美脲未發(fā)現(xiàn)引起癌癥的風險。胰島素和格列奈類藥使肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌的風險均增加，而磺脲類藥物主要影響肝癌的發(fā)生［27］。

既往研究顯示，二甲雙胍可以預防結(jié)直腸癌、胰腺癌等發(fā)生［28］。有文獻報道使用二甲雙胍能降低癌癥風險的25%～40%［29］。

終上所述，糖尿病與各部位的惡性腫瘤的相互作用具體機制尚未明確，對這些問題的進一步研究也許有助于明確腫瘤的發(fā)生及治療。在臨床工作中導致某些惡性腫瘤發(fā)生的糖尿病治療方案應慎重選擇。建議糖尿病患者定期行相關(guān)癌癥篩查。

［1］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2009，59(4):225.

［2］Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China〔J〕.N Engl J Med，2010，362(12):1090.

［3］Okada T，Lu Yao GL.Obesity，Insulin resistance，and cancer prognosis:implications for practice for providing care among cancer survivors〔J〕.J Am Diet Assoc，2009，109(8):1346.

［4］Zhou J，Tao R，Lan F，et al.Plasma adiponectin Ievels and endometrial cancer risk in pre-and postmenopausal women〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2007，92(1):255.

［5］Vineri P，F(xiàn)rasca F，Sciacca L，et al.Diabetes and cancer〔J〕.Endocr Relat Cancer，2009，16(4):1103.

［6］Radcliff K，Tang TB，Lim J，et al.Insulin-like growth factor-1 regulates proliferation and osteoblastic differentiation of calcifying vascular cellls via extracellular signal-regulated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase pathways〔J〕.Circ Res，2005，96(4):398.

［7］Dellon ES，Shaheen NJ.Diabetes and hepatocellular carcinoma:associations，biologic plausibility，and clinical implications〔J〕.Gastroenterology，2005，129(3):1132.

［8］Fowke JH，Motley SS，Cookson MS，et al.The association between body size，prostate volume and prostate-specific antigen〔J〕.Prostate Cancer Prostatic Dis，2007，10(2):137.

［9］J Varlotto，L N Medford-Davis，A Recht J，et al.Confirmation of the role of diabetes in the local recurrence of surgically resected non-small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer，2012，75(3):381.

［10］Seshasai SR，Kaptoge S，Thompson A，et al.Diabetes mellitus，fasting glucose，and risk of cause-specific death〔J〕.N Engl J Med，2011，364(9):829.

［11］Rose DP，Vona-Davis L.Influence of obesity on breast cancer receptor status and prognosis〔J〕.Expect Rev Anticancer Ther，2009，9(8):1091.

［12］孟 優(yōu)，俞士尤，邵正才，等.65歲以上老年女性乳腺癌的臨床分析〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(1):74.

［13］Michael G Schrauder，Peter A Fasching，Lothar Haberle，et al.Diabetes and prognosis in a breast cancer cohort〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2011，137(6):975.

［14］Shu X，Ji J，Li X，et al.Cancer risk among patients hospitalized for type 1diabetes mellitus:a population-based cohort study in Sweden〔J〕.Diabet Med，2010，27(7):791.

［15］Major JM，Pollak MN，Snyder K，et al.Insulin-like growth factors and risk of kidney cancer in men〔J〕.Br J Cancer，2010，103(1):132.

［16］曾春平，陳幼萍，楊清水，等.糖尿病與結(jié)直腸癌及其生物學行為的關(guān)系〔J〕.中華胃腸外科雜志，2011，14(3):196.

［17］Qiwen Ben，Quancai Cai，Zhaoshen Li，et al.The relationship between new-onset diabetes mellitus and pancreatic cancer risk:A case-control study〔J〕.European Journal of Cancer，2011，47(2):248.

［18］Vigneri P，F(xiàn)rasca F，Sciaccal，et al.Diabetes and cancer〔J〕.Endocr Relat Cancer，2009，16(4):1103.

［19］Wei-Min Wang，Yang Xu，Xin-Rong Yang，et al.Prognostic role of diabetes mellitus in hepatocellular carcinoma patients after curative treatments:a meta-analysis〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2011，10(4):346.

［20］Lee TY，Lee SS，Jung SW，et al.Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea:a case-control study〔J〕.Am J Gastroenterol，2008，103(7):1716.

［21］Shebl FM，Andreotti G，Rashid A，et al.(2010)Diabetes in relation to biliary tract cancer and stones:a population-based study in Shanghai，China〔J〕.Br J Cancer，2010，103(1):115.

［22］Wei Jing，Gang Jin，Xuyu Zhou，et al.Diabetes mellitus and increased risk of cholangiocarinoma:a meta-analysis〔J〕.Eur J of Cancer Prev，2012，21(1):24.

［23］Tao LY，He XD，Qu Q，et al.Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma:a case-control study in China〔J〕.Liver Int，2010，30(2):215.

［24］Vasquez JA，Gaztambide S，Soto-Pedre E.Incidence and risk factors for type 2 diabetes mellitus:a 10-year prospective study〔J〕.Med Clin(Barc)，2000，115(14):534.

［25］Daniel Nan，Marta Femandez-Ayala，Maria E Vega，et al.Diabetes mellitus following cisplatin treatment〔J〕.Acta Oncologica，2003，42(1):75.

［26］Corbett J，Mikhael A，Shimizu J，et al.Nitric oxide production in islets from nonobese diabetic mice:aminoguanidine-sensitive and resistant stages in the inmunological diabetic process〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1993，90(19):8992.

［27］Chia-Hsuin Chang，Jou-Wei Lin，Li-Chiu Wu，et al.Oral insulin secretagogues，insulin，and cancer risk in type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Clin Endorcrinol Metab，2012，97(7):1170.

［28］Jalving M，Gietema JA，LEfrandt JD，et al.MEtformin:taking away thecandy for cancer〔J〕.Eur J Cancer，2010，46(13):2369.

［29］Taubes Gary.Cancer prevention with a diabetes pill?〔J〕.Science，2012，335(6064):29.