陳孝謙，汪 錚，王 同，李 秀

(安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院，合肥 230061)

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的原因80%由感染引起，其中70%為細菌感染［1］，但在實際臨床工作中，AECOPD患者的抗生素使用率高達85%或更高［2］?？股貫E用導致的問題如二重感染、耐藥菌產(chǎn)生、經(jīng)濟浪費等日益嚴峻。我們迫切需要一種炎性指標來指導AECOPD患者的抗生素使用。近年國內(nèi)外的研究結(jié)果表明，降鈣素原(PCT)能夠輔助判斷下呼吸道細菌感染，指導社區(qū)獲得性肺炎的抗生素治療，能縮短病程和減少抗生素使用［3］。本研究旨在比較 PCT和 Anthonisen分型對AECOPD患者抗生素使用的指導意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2012年1月安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科AECOPD住院患者共90例，其中男74例，女16例;年齡62～91歲，平均年齡76.4歲。所有病例用數(shù)字表法隨機分配至對照組和PCT組(各45例)。兩組患者年齡、病程、第一秒用力呼氣量(FEV1)、入院前12個月內(nèi)急性加重次數(shù)、入院時呼吸困難MRC評分等基線特征基本相似，具有可比性。COPD的診斷標準為:使用支氣管舒張劑后FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)＜70%。對照組GOLDⅡ、Ⅲ、Ⅳ級分別有7、15、23例，PCT組Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分別有 5、13、27例。AECOPD的診斷和入院標準符合我國2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(下簡稱《指南》)［4］。排除標準:入選時急性加重期病程已超過5 d;X線胸片證實合并肺炎;入選前4周內(nèi)應(yīng)用過抗生素;并存其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病;呼吸系統(tǒng)之外的部位存在細菌感染;住院任何時刻出現(xiàn)入住ICU指征，包括嚴重呼吸困難且對初始治療反應(yīng)不佳、PaCO2≥70 mmHg、意識障礙、無創(chuàng)正壓通氣治療后血氣指標和神志狀況進行性惡化。本研究得到安徽醫(yī)科大學臨床醫(yī)學倫理委員會批準，所有入選者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 抗生素的使用 對照組根據(jù)Anthonisen分型決定抗生素的使用:將AECOPD分為3型，痰量增加、膿性痰和氣急加重3項臨床指標均具備的I型患者需使用抗生素，3條中有2條的Ⅱ型中既往應(yīng)用抗生素有效且無不良反應(yīng)或有膿性痰者可考慮使用，其余無需使用抗生素治療，臨床穩(wěn)定48 h后停用。PCT組患者入院后使用阿奇霉素3 d，并可根據(jù)指南選擇另外一種抗生素聯(lián)合使用，在入院2 h內(nèi)以及第3天、第7天、第10天檢測血清PCT水平，若后兩次PCT＜0.1 μg/L立即停用抗生素，PCT≥0.1 μg/L 繼續(xù)應(yīng)用抗生素。參照指南［4］，綜合患者病情嚴重程度、過敏史、既往用藥史、既往痰菌結(jié)果選擇所用抗生素的種類。

1.2.2 治療方法 所有患者入院后，完善相關(guān)病史采集，并在2 h內(nèi)給予相應(yīng)治療(需入住ICU患者在入院10 min內(nèi)立即給予所需治療)，包括氧療、無創(chuàng)機械通氣、支氣管擴張劑、靜脈用糖皮質(zhì)激素、霧化吸入支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素、抗凝治療等。視病情輕重，在入院1 h或12 h內(nèi)進行動脈血氣分析、血白細胞、血肝腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)測定，深部咳痰或誘導痰細菌培養(yǎng)。住院過程中每日記錄患者生命體征、氧飽和度、咳痰喘癥狀至少3次。出院標準參照2006年 GOLD指南［5］:①β2受體激動劑使用頻率＜4 h/次;②急性加重間期能自由活動的患者能步出房間;③不因呼吸困難影響進食和睡眠;④病情穩(wěn)定12～24 h;⑤血氣指標穩(wěn)定12～24 h;⑥患者及其家庭已充分了解長期藥物治療、氧療和肺康復治療的正確方法;⑦患者資料已在研究數(shù)據(jù)庫建檔，隨訪工作已安排妥當。患者病情穩(wěn)定臨出院前進行肺通氣、彌散功能和支氣管反應(yīng)性檢查并記錄結(jié)果，如近6個月內(nèi)有肺功能結(jié)果者用最近一次肺功能檢查結(jié)果代替。出院后穩(wěn)定期治療參照指南［4］，給予吸入支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素、家庭氧療、肺康復治療。

1.2.3 觀察指標 記錄患者抗生素使用天數(shù)，住院天數(shù)，治療第7天時的臨床有效率，隨訪1 a內(nèi)急性加重次數(shù)。隨訪方式主要為電話隨訪，每1～2個月隨訪1次。

1.2.4 血清PCT檢測 每例患者采集2 mL無菌靜脈血，1500 r/min離心取血清;熒光增強發(fā)射法測定血清PCT含量，精確度為0.05 μg/L，儀器和試劑由德國BRAHMS公司提供。

1.2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件。計量資料數(shù)據(jù)進行正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，組間比較采用采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PCT組血清PCT水平的動態(tài)變化 PCT組45例入院時 PCT 水平平均為0.26 μg/L，27 例 ＞0.10 μg/L。第 3 天時平均為 0.12 μg/L，18 例 ＞0.10 μg/L。第7 天時平均為0.08 μg/L，8 例 ＞0.10 μg/L。第10 天時平均為0.04 μg/L，2 例 ＞0.10 μg/L。1 例入院時0.07 μg/L，第3 天升至第0.12 μg/L，第7 天降至0.06 μg/L，抗生素使用5 d。

2.2 兩組近期療效比較 兩組住院期間均無病死患者，PCT組臨床有效率88.9%(40/45)，與對照組的84.4%(38/45)比較，P ＞0.05。PCT 組抗生素使用率62.2%(28/45)、住院天數(shù)為(9.2 ±2.4)d、抗生素使用天數(shù)(5.2±1.4)d，均低于對照組的88.9%(40/45)、(10.4 ±2.8)d、(8.2 ±2.5)d，P 均＜0.05。

2.3 兩組遠期療效比較 對照組和PCT組分別有41、40例隨訪1 a，對照組1例死于急性心肌梗死，PCT組無病死(病死率不可比)，其余病例失訪。對照組和PCT組至下次急性加重時間分別為76(32～104)d和88(27～117)d，P ＞0.05。對照組和 PCT組隨訪期間急性加重發(fā)生次數(shù)分別為(2.3±0.5)、(2.4±0.7)次，P ＞0.05;1 a內(nèi)住院次數(shù)分別為(1.6 ±0.5)、(1.3 ±0.6)次，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.327，P=0.022)。PCT 組和對照組1 a后 FEV1變化數(shù)值分別為20.3 mL 和18.1 mL，P ＞0.05。

3 討論

我國40歲以上人群中COPD患病率已達到8.2%，成為嚴重危害國民健康的重要慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?］。急性加重不僅耗費了巨大的社會資源和醫(yī)療資源，更是COPD患者致死的主要因素。COPD急性加重50% ～60%由細菌感染引起，因此，多個指南推薦AECOPD患者應(yīng)積極使用抗生素。但同時也應(yīng)看到，AECOPD患者中超過40%的不伴有細菌感染。在這部分患者的住院費用中，抗生素占很高比例，減少抗生素不僅有利于減少住院費用，也有利于降低耐藥及二重感染的壓力。臨床實踐中醫(yī)師往往結(jié)合臨床癥狀和Anthonisen分型標準，特別是通過是否有膿痰來判斷是否使用抗生素［4，6］。但細菌感染與病毒等非細菌病原體感染有時在臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分，體溫、血白細胞計數(shù)等指標敏感性及特異性不佳;細菌培養(yǎng)較準確但耗時較長，病原學陽性率受制于臨床及醫(yī)技人員技術(shù)操作水平，各醫(yī)療單位之間差異甚大。如有一種炎性指標能有效判斷細菌感染的存在與否，進一步指導抗生素的使用，將有助于降低抗生素暴露風險［7］。

PCT是降鈣素的前肽，由116個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為13000 Da，血清中半衰期約為25 h。生理狀態(tài)下PCT由甲狀腺C細胞產(chǎn)生，血清中含量＜0.02 μg/L或測不出。細菌感染和膿毒血癥時，PCT水平在數(shù)小時內(nèi)顯著升高，但自身免疫性炎癥或病毒感染時PCT水平并不升高，因此，PCT被認為是有價值的細菌感染標志物［8］。PCT水平升高提示下呼吸道細菌感染，并有助于判斷病原體類型和病情嚴重程度，PCT＞1.0 μg/L提示可能存在重癥感染或膿毒血癥［9，10］。常春等［11］對 45 例 AECOPD患者測定血清PCT水平并進行誘導痰定量培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)AECOPD合并細菌感染患者血清PCT中位數(shù)為0.24 μg/L(四分位數(shù)間距 0.17 ～0.28)，高于無細菌感染者(中位數(shù)0.13 μg/L，四分位數(shù)間距0.10 ～0.18)。Schuetz等［9］將1359 例下呼吸道感染患者分為PCT指導抗生素使用組和對照組，結(jié)果顯示，PCT指導治療的策略使抗生素處方率降低43.6%，抗菌藥平均暴露天數(shù)縮短51.0%，抗生素相關(guān)不良反應(yīng)降低23.7%，住院時間由6.1 d縮短至5.4 d，提示PCT指導下呼吸道感染的抗生素治療，既達到預期療效，又能提高治療目的性和降低費用。

基于上述研究結(jié)論，本研究旨在進一步探討PCT指導的抗生素策略用于AECOPD患者的價值。結(jié)果顯示，PCT組的住院天數(shù)、抗生素使用天數(shù)均低于對照組，兩組患者臨床有效率、住院病死率、至下次急性加重時間、1 a隨訪期間急性加重發(fā)生次數(shù)、1 a后FEV1變化數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義。相對于對照組，PCT組的近期和遠期療效均無統(tǒng)計學顯著性差異。PCT指導的抗生素策略使37.8%左右的患者避免了抗生素的使用，無論從住院經(jīng)費還是減少耐藥菌產(chǎn)生和二重感染等方面來說都是有利的。本研究與Stolz等［12］的研究結(jié)論相似。Stolz等將208例AECOPD住院患者隨機分為標準抗生素治療組和PCT指導治療組，PCT指導策略使抗生素處方率降低32%，對肺功能、6個月內(nèi)急性發(fā)作率、再入院治療率和下一次急性發(fā)作的均數(shù)時間無影響，提示PCT指導AECOPD患者抗生素使用，可減少抗生素暴露，且并不以犧牲治療效果為前提。

在本研究的預實驗中我們發(fā)現(xiàn)，重度AECOPD患者的臨床有效率低于對照組重度AECOPD患者，提示基于PCT水平的抗生素策略不適用于重度AECOPD患者。重度急性加重患者因其反復感染、使用抗生素和糖皮質(zhì)激素，多種耐藥細菌混合感染、定植可能性大。但若支氣管內(nèi)局限性感染，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)未入血，使得氣道感染、痙攣和阻塞相對嚴重而系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)較輕，雖呼吸衰竭顯著但全身感染指標卻并不高［7］。對于此類重度AECOPD患者，感染指標的水平與氣道阻塞程度往往不成比例，PCT、CRP、外周血中性粒細胞等炎癥指標不能很好反映氣道感染的存在及其程度［13］。因此，對重度AECOPD患者，臨床上早期經(jīng)驗性使用廣譜強效抗生素控制感染，解除氣道痙攣狹窄，有助于改善氣流阻塞和呼吸衰竭，提高救治成功率，而不應(yīng)拘泥于PCT水平［14］。

Daniels等［15］前瞻性分析319例急性呼吸道疾病患者(其中包括161例COPD、96例支氣管哮喘和62例肺炎)血PCT和CRP水平及對治療的意義，發(fā)現(xiàn) PCT ＜0.1 μg/L、0.1 ～ 0.25 μg/L、＞ 0.25 μg/L的3組對比，第10天治療成功率和治愈率均有統(tǒng)計學差異。本研究即采用上述結(jié)論，選用0.1 μg/L作為界值，用于指導抗生素治療。在其他研究中，PCT判斷AECOPD患者細菌感染的截斷值和指導抗生素治療的界值尚未統(tǒng)一。Christ-Crain等［16］和Schuetz等［9］認為血 PCT≥0.25 μg/L 提示下呼吸道可能存在細菌感染，≥0.5 μg/L可確證細菌感染。Daubin 等［17］推薦 PCT≥0.1 μg/L 是入住 ICU 的AECOPD患者細菌感染的界值。常春等［11］認為，PCT取0.155 μg/L為截斷值時，判斷AECOPD細菌感染的陰性預測值可達94.7%，PCT＜0.155 g/L可除外細菌感染。PCT指導AECOPD患者抗生素使用的最佳界值，尚需進一步的臨床研究加以證實。

本研究證實，PCT指導的抗生素使用策略能有效降低AECOPD患者抗生素的使用，同時在近期和遠期療效上與傳統(tǒng)方法無顯著性差異，值得臨床推廣。但本研究也有幾個缺點。首先，尚不能證明PCT≥0.1 μg/L是判斷 AECOPD合并細菌感染的最佳截取值。其次，本研究只能做到電話回訪，不能保證患者在隨訪1 a內(nèi)因急性加重住院時均采用PCT指導的抗生素治療策略，研究的效度有所下降。最后研究的例數(shù)相對較少，隨訪時間1 a較COPD的慢性病程仍較短。因此，PCT指導的抗生素使用策略在AECOPD患者中的應(yīng)用價值尚需多中心、大樣本研究進一步證實。

［1］Sethi S，Murphy TF.Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease［J］.N Engl J Med，2008，359(22):2355-2365.

［2］Puhan MA，Vollenweider D，Latshang T，et al.Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:when are antibiotics indicated?A systematic review［J］.Respir Res，2007(8):30.

［3］陳孝謙，李秀.降鈣素原在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的應(yīng)用價值［J］.實用醫(yī)學雜志，2011，27(23):4331-4332.

［4］慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007(1):8-17.

［5］Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(6):532-555.

［6］Anthonisen NR，Manfreda J，Warren CP，et al.Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Ann Intern Med，1987，106(2):196-204.

［7］龍仕居，陳忠仁.慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期與緩解期痰液及血清IL-6、IL-8、TNF-α表達水平的差異及其臨床意義［J］.重慶醫(yī)學，2012，41(19):1970-1972.

［8］代江波.降鈣素原在危重癥患者呼吸機相關(guān)性肺炎早期診斷中的價值［J］.重慶醫(yī)學，2012，41(15):1511-1512.

［9］Schuetz P，Christ-Crain M，Thomann R，et al.Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections:the ProHOSP randomized controlled trial［J］.JAMA，2009，302(10):1059-1066.

［10］徐建華，舒暢，王導新.血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白對社區(qū)獲得性肺炎患者病情評估的臨床研究［J］.重慶醫(yī)學，2012，41(14):1377-1378.

［11］常春，姚婉貞，陳亞紅，等.血清降鈣素原對慢性阻塞性肺疾病加重期患者下呼吸道細菌感染的診斷價值［J］.北京大學學報(醫(yī)學版)，2006，38(4):389-392.

［12］Stolz D，Christ-Crain M，Bingisser R，et al.Antibiotic treatment of exacerbations of COPD:a randomized，controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy［J］.Chest，2007，131(1):9-19.

［13］Crisafulli E，Menendez R，Huerta A，et al.Systemic inflammatory pattern of patients with community-acquired pneumonia with and without COPD［J］.Chest，2013，143(4):1009-1017.

［14］Tokman S，Schuetz P，Bent S.Procalcitonin-guided antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease exacerbations［J］.Expert Rev Anti Infect Ther，2011，9(6):727-735.

［15］Daniels JM，Schoorl M，Snijders D，et al.Procalcitonin vs C-reactive protein as predictive markers of response to antibiotic therapy in acute exacerbations of COPD［J］.Chest，2010，138(5):1108-1115.

［16］Christ-Crain M，Jaccard-Stolz D，Bingisser R，et al.Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:cluster-randomised，single-blinded intervention trial［J］.Lancet，2004，363(9409):600-607.

［17］Daubin C，Parienti JJ，Vabret A，et al.Procalcitonin levels in acute exacerbation of COPD admitted in ICU:a prospective cohort study［J］.BMC Infect Dis，2008(8):145.