韓萬隆，王 蕾，李 杰

缺血性腦血管病分為暫時性缺血發(fā)作(TIA)和腦梗塞，是危害人類生命與健康的三大疾病之一，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復發(fā)率高的特點。當其急性發(fā)作時，保持腦血流量和保護腦組織是治療的主要目的［1］。當前，腦梗死急性期仍以溶栓劑促進血管再通作為臨床首選。通過對閉塞的顱內(nèi)動脈的再通治療，早期恢復梗塞區(qū)域的血供，可使缺血半暗區(qū)受損的神經(jīng)細胞逆轉(zhuǎn)正常，恢復神經(jīng)功能，減少臨床神經(jīng)學方面的致殘［2］。遺憾的是，大多數(shù)患者發(fā)病后由于治療時間的相對延遲，錯過了最佳時間窗，使梗塞再通率受到極大影響。因而，針對腦梗塞不同病理生理環(huán)節(jié)的治療藥物備受醫(yī)藥界的關注。目前腦梗塞應用血管擴張的療效還缺乏循證的臨床指南，基于血管擴張劑可能引發(fā)腦內(nèi)盜血的擔憂，臨床使用慎之又慎，具有改善循環(huán)作用的血管擴張劑的選用需要足夠的臨床實踐的支持。本文就具有應用前景的幾種血管擴張劑和血小板聚集抑制劑治療腦梗死的臨床療效及其安全性作一綜述。

1 煙酸占替諾(Xanthinol Nicotinate)

缺血性腦血管病主要的病理基礎是腦動脈粥樣硬化引起血栓形成、管腔狹窄或閉塞，導致腦血流灌注障礙所致。煙酸占替諾具有降低腦和外周血管阻力，改善血液流變學，促進代謝，改善腦功能的作用［1］。其血液動力學特點是，開放關閉的毛細血管，使血液側(cè)向或反向流入阻塞的遠端血管，以持續(xù)重復增進血液灌注量，再經(jīng)反射使小動脈和動脈自然擴張，在減低周邊血管抗力的同時不影響動脈壁張力，對血壓影響甚微，彌補了其他血管擴張劑容易造成血管破裂的不足;促進側(cè)支循環(huán)，改善病灶區(qū)血液供給，促進血管細胞新陳代謝功能的恢復和神經(jīng)傳導功能的正常發(fā)揮，有效避免腦血管病后遺癥的發(fā)生和發(fā)展;增加心臟輸出量，不加重心肌負擔。這種作用可使心輸出量增加100%，血流加速50%～100%，靜脈壓和肺動脈壓減低20%，更有益于伴有心臟疾病的患者的治療。血液生化學作用是，激活乙酰化酶，促進脂肪代謝，清除血中過高的血脂后，間接改善組織代謝;持續(xù)降低血中纖維蛋白原，但不會降至正常水平以下;可減少紅細胞的凝集傾向，預防血栓形成，高劑量時尚可促進溶栓，且可避免溶栓引起的腦出血傾向。

煙酸占替諾最初由德國WULFIN 公司生產(chǎn)。其在血液動力學和生化學的雙重作用及良好的臨床療效，在歐洲諸國得以廣泛應用。匯總資料表明，臨床療效中腦梗塞的總有效率高達91.5%，對缺血性中風癥狀和體征的改善率分別為:耳鳴93.7%，眩暈93.1%，上肢肌力83.4%，下肢肌力89.2%，感覺障礙87.3%，語言障礙80.4%。并未直接導致近期并發(fā)癥及遠期死亡率增加，而致殘率明顯降低，生活質(zhì)量提高。煙酸占替諾的毒副作用報道較少，常見不良反應有部分患者用藥早期可出現(xiàn)面部潮紅、口干、胸悶、皮疹等［1］。未見嚴重不良反應的文獻報道。治療組雖無繼發(fā)性腦出血及其他臟器出血發(fā)生，基于安全，急性心肌梗塞、出血性腦血管病急性期、各種急性出血性疾病、二尖瓣狹窄及明顯的心功能不全者應禁用。因無全面的安全性評估，故孕婦、哺乳期婦女及兒童亦應禁用。消化性潰瘍及血壓不穩(wěn)者慎用。由于受專利技術的制約，國內(nèi)僅有有限的生產(chǎn)能力，其臨床應用并未形成規(guī)模。

2 氯吡格雷(Clopidogrel)

基礎研究認為，血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面后，血小板互相聚集(第一相聚集)，并釋放出二磷酸腺苷(ADP)，它使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集，(第二相聚集)，形成牢固而不能解聚的團塊(血栓)［1］。氯吡格雷是新一代的血小板聚集抑制劑，可拮抗ADP 所致的血小板聚集。其作用機制在于與血小板的ADP 受體結合，進而ADP 介導的糖蛋白GPIIb/IIIa 復活物的活化受阻，因而血小板聚集被抑制。有學者認為，氯吡格雷是強效血栓素合成酶抑制劑，與阿司匹林的作用機制相似，能抑制血栓素A2(TXA2)生成，同時能促進具有抑制血小板聚集和血管擴張作用的前列腺素的生成，從而能有效抑制凝血過程，并通過打破凝血平衡使已形成的血栓溶解。早期資料提示，氯吡格雷可能具有抗炎作用［3］。正在進行的32 個國家768 個地區(qū)有癥狀患者和無癥狀高危患者氯吡格雷用于高度動脈粥樣硬化血栓形成危險和缺血的穩(wěn)定性處理及規(guī)避(CHARISMA)試驗一旦完成，有可擴展氯吡格雷的治療范圍。

基礎研究表明，缺血性腦血管病(ICVD)與血小板功能異常密切相關。而血小板的活性和聚集在其發(fā)生和發(fā)展以及斑塊破裂后的血栓形成過程中起重要作用?？寡“逯委熆梢种蒲“骞δ?，從而縮小梗死體積和預防復發(fā)性卒中。Sanossian 將260 例患者根據(jù)發(fā)病前服用和未服用抗血小板藥物分為兩組，抗血小板治療組92 例和非抗血小板治療組168 例對比后得出結論，卒中發(fā)病前服用抗血小板藥物，能降低無卒中發(fā)生率或短暫性腦缺血發(fā)作患者的缺血性卒中嚴重程度，而無論發(fā)病前是否有腦血管事件，卻能增加出院轉(zhuǎn)歸良好的可能性。一般單劑量口服75mg/d，即可抑制血小板聚集，達到穩(wěn)定的抗栓活性。隨著劑量增大，出現(xiàn)出血時間的穩(wěn)定延長。氯吡格雷治療近期缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)高危患者的動脈粥樣硬化性血栓形成(AT)研究中，將7599 例近期卒中或TIA 患者隨機分為氯吡格雷75 mg/d;氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75 mg/d，2 組通過18 d 隨訪，氯吡格雷組發(fā)生顱內(nèi)出血25 例，聯(lián)合治療組發(fā)生40 例，2 組致死性出血風險發(fā)生率有顯著差異。

先前臨床多以阿司匹林口服為之，應用中諸多不良反應的出現(xiàn)而存在爭議。Hankey 等［4］認為，與阿司匹林相比，氯吡格雷對多發(fā)性缺血卒中的預防效果更佳，每100 例患者可減少16 例卒中復發(fā)，并且上消化道出血等胃腸道不良反應較小。CARESS 研究［5］表明，氯吡格雷可有效預防早期卒中。CAPRIE 證實，缺血性事件高?；颊咧新冗粮窭?5 mg/d 與阿司匹林325 mg/d 相比較，在降低缺血性卒中，心肌梗死或血管性死亡聯(lián)合轉(zhuǎn)歸指標風險方面，19 185 例患者分組對比結果，兩者總體安全性相當;在降低動脈粥樣硬化性血管疾病患者缺血性卒中或血管性死亡的聯(lián)合用藥方面優(yōu)于阿司匹林，其血管性死亡和缺血性卒中的相對危險減少8.7%;與阿司匹林+安慰劑相比，阿司匹林+氯吡格雷能使包括非致死性卒中或血管性死亡在內(nèi)的主要轉(zhuǎn)歸指標的相對危險度降低20%。聯(lián)合治療使卒中的相對危險度降低14%［6］?？寡“寰奂幬锫冗粮窭自谧渲蓄A防中的益處已得到證實，有可能降低卒中的嚴重程度。有研究證明，血漿血友病因子(vWF)水平與缺血性卒中的發(fā)病相關［7-8］。急性腦梗死患者vWF 水平明顯升高，并且與患者臨床神經(jīng)功能缺損程度和腦梗死面積呈正相關，提示vWF 水平可能為腦梗死的重要危險因素［9］。由于卒中的嚴重程度與臨床轉(zhuǎn)歸有關，因此在發(fā)病前服用常規(guī)劑量的氯吡格雷已被臨床接受。

3 丁咯地爾(Buflomedil)

丁咯地爾通過競爭性抑制α-腎上腺素能受體，抑制血管收縮，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善血液流動性，增強紅細胞變形能力［1］。腦梗塞后常伴有腦循環(huán)動力學改變，病灶區(qū)域血流降低微循環(huán)障礙。丁咯地爾能有效改善受損的腦血管微循環(huán)的血流灌注，降低腦血管的外周阻力，從而達到搶救缺血半暗區(qū)，減輕神經(jīng)功能缺損程度，改善腦功能，提高患者的運動功能與生活自理能力。歐陽等［10］使用丁咯地爾200 mg 加生理鹽水300 ml 靜滴，40 滴/min，qd，15 d 與低分子右旋糖酐加復方丹參對照觀察50 例，治療組總有效率90%，對照組75%，2 組比較有顯著性差異(P＜0.05)。按第四次全國腦血管病學術會議修訂標準比較，治療前后神經(jīng)功能缺損積分減少及生活能力改善有顯著性差異(P＜0.01)。靜滴(6滴/min)過程中有例出現(xiàn)面部潮紅，減慢滴速后癥狀消失，提示應緩慢滴注;1 例輕度頭暈，次日癥狀消失。陳杭英等［11］將150 例患者隨機分為3 組:分別于發(fā)病1～6 d(60 例)、7～9 d(48 例)、10～12 d(42 例)，使用丁咯地爾200 mg，靜滴，qd，15 d，觀察進展性腦梗塞發(fā)生率及療效。結果顯示，療程7 d 內(nèi)進展性腦梗死發(fā)生率1～6 d 組36.67%，明顯高于7～9 d 組12.5%、10～12 d 組11.9%，有顯著性差異(P＜0.01);1～6 d組病性惡化患者中輕型2 例、中型12 例、重型8 例。病程1月時，顯效率和總有效率3 組依次為53.33%和63.33%、75%和85.42%、80.95%和88.10%。提示6 d 內(nèi)中、重度患者不宜使用，1 周后使用相對安全且療效好。

胡昔權等［12］，臨床觀察42 例，沒有1 例患者，因不能耐受藥物的不良反應而停藥。治療過程中出現(xiàn)頭暈3 例、頭痛1例、心悸2 例、惡心1 例，調(diào)慢滴速后，均能耐受繼續(xù)治療，滴注結束后1～2 h 內(nèi)恢復。放射性追蹤顯示，丁咯地爾能有效地增加病變區(qū)腦血管的灌流量，特別是缺血缺氧越嚴重的部位，血液供應量增加越多，而對正常的腦血管沒有影響，因而不會發(fā)生腦內(nèi)盜血現(xiàn)象。治療前后各項實驗室檢查及輔助檢查均未見異常變化，說明該藥安全性良好。

Rothwell 等［13］對2416 例卒中患者資料進行回顧總結，發(fā)現(xiàn)23%在卒中前30 d 內(nèi)有TIA 史，TIA 后卒中比率中再次卒中的發(fā)生率更高。對缺血性卒中后，缺血中心區(qū)由于腦血流嚴重不足或完全缺血導致腦細胞死亡，而缺血半暗帶由于側(cè)支循環(huán)的存在仍可獲得部分血液供應，一些神經(jīng)元一般經(jīng)過1～2 d 才出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)元退化變性，即細胞凋亡［14］。腦梗塞最終的病理生理結果是腦組織的缺血與缺氧。美國國立衛(wèi)生研究院的卒中溶栓研究發(fā)現(xiàn)，在時間窗早期(1.5h 內(nèi))溶栓者的近期和遠期神經(jīng)功能均較晚溶栓者好，且腦出血發(fā)生率不增加。超過了溶栓時間窗，腦組織得不到有效的血流灌注，將導致神經(jīng)組織的缺血壞死。其血流降低的程序和缺血持續(xù)時間決定著腦組織損傷程度。及時給予溶栓劑和適宜和血管擴張劑，可使局部下降的腦血流回升，命名組織的缺血程序減輕，從而使部分組織避免嚴重缺血而壞死。腦梗塞急性期血管擴張劑和應用尚無定論。有學者認為，它能使病灶之外的非缺血區(qū)域的血管擴張而產(chǎn)生腦內(nèi)盜血引發(fā)缺血性腦水腫(急性腦梗塞致死的常見原因之一)，故建議血管擴張劑于病程2 周后使用為宜，以避免腦內(nèi)盜血現(xiàn)象。亦有學者認為，對梗塞面積小、起病緩慢者適時使用適宜于病理生理環(huán)節(jié)的血管擴張劑，能減輕腦缺血程度，促使病灶缺血組織及早得到基本的血液再供應，以減輕腦損傷程度，得以改善患者后遺癥狀，以期降低致殘率和復發(fā)率。而改善或維護患者的神經(jīng)功能正是溶栓后康復治療的最終目的［15］。

當前，全球范圍內(nèi)對腦梗的治療中血管擴張劑和血小板聚集抑制劑的臨床應用研究和探索依然在緩慢推進。煙酸占替諾具有降低腦和外周圍血管阻力，改善血液流變學，促進代謝，改善腦功能的作用。氯吡格雷具有抑制血小板聚集和血管擴張作用，在卒中預防中的益處已得到證實，有可能降低卒中的嚴重程度。理論上可以改善缺血性卒中患者的轉(zhuǎn)歸。然而是，急性缺血性卒中(AIS)患者使用該類藥物的安全性和有效性尚缺乏同期或歷史對照的前瞻性系列病例報道和大樣本的系統(tǒng)評價［16-17］。缺血性卒中診斷水平的發(fā)展日新月異，但臨床手段卻相對滯后［18］。就藥物治療而言，溶栓、降纖、抗凝等均有許多臨床問題疏漏。讀者若應用上述資料時，盡可能地參考新的準確的資料加以確認，以免誤導。

［1］ 陳新謙，金有豫，湯 光，主編.新編藥物學［M］.第16 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:305-597.

［2］ Hacke W，Kaste M，F(xiàn)ieschi C，et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.The European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS)［J］.JAMA，1995，274(13):1017.

［3］ Bhatt DL，Topol EJ.Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy［J］.Nat Rev Drug Discov，2003，2(1):15-28.

［4］ Hankey GJ，Sudlow CL，Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives(tidopidine clopidogrel)versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients［J］. Cochrane Database Syst Rew，2000，(2):cd001246.

［5］ Markus Hs，Droste DW，Kaps M，et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embotic signal detection:the clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid(CARESS)tiral［J］.Circulation，2005，111(17):2233-2240.

［6］ Gregory W，Albers Pierre Amarenco J，Donald Easton Ralph L，et al.缺血性卒中的抗栓和溶栓治療:第七屆ACCP 抗栓和溶栓治療會議［J］.腦血管病雜志，2006，14(3):164-184.

［7］ Cherian P，Hankelboom JW，et al.Enkothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes［J］. Stroke，2003，34(9):2137.

［8］ Gailani D，Renne T. Intrinsic pathway of coagulation and arterial thromlbosis［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，(12):2507-2513.

［9］ 程業(yè)東.腦梗死患者血漿vWF 水平與血小板聚集功能的檢測及臨床意［J］.安徽醫(yī)藥，2011，2(15):201-202.

［10］ 歐陽同偉，譚炎全.活腦靈治療腦梗塞50 例臨床觀察［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2000，20(9):548-549.

［11］ 陳杭英，李翠華. 鹽酸丁咯地爾治療急性腦梗塞時間窗的研究［J］.中華臨床新醫(yī)學，2004，4 (4):307-308.

［12］ 胡昔權，竇祖林，丘衛(wèi)紅，等.丁咯地爾治療42 例恢復期腦卒中病人［J］.中國新藥與臨床雜志，2004，23 (9):567-570.

［13］ Rothwell PM，Warlow CP.Timing of TIAs precding stroke:time window for prevention is very short［J］. Neurology，2005，64(5):817-820.

［14］ 付劍亮，邵福源.細胞周期素依賴性激酶與缺血性卒中［J］. 國外醫(yī)學·腦血管疾病分冊，2004，12 (11):846-849.

［15］ 徐 娜，楊子超.溶栓后患者神經(jīng)功能的維護［J］. 國外醫(yī)學·腦血管病分冊，2004，12(11):814-815.

［16］ Bath PM，Bath-Hextall FJ.Pentoxifylline，propentofylline and pentifylline for acute ischaemic stroke［J］.Cochrane Database Syst Rev，2004，(3):CD000162.

［17］ Bath PM. Theophylline，aminophylline，caffeine and analogues for acute ischaemic stroke［J］. Cochrane Database Syst Rev，2004，(3):CD000211.

［18］ 張微微.缺血性卒中的抗栓治療［J］.國際腦血管病雜志，2006，14(3):161-163. ?