張旻昱，蔣文明（湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208）

再生障礙性貧血的發(fā)病機制的研究進展

張旻昱，蔣文明
（湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208）

通過分析總結(jié)相關文獻，從再生障礙性貧血的西醫(yī)發(fā)病機制、中醫(yī)病因病機等方面探討及認識其發(fā)病機理的研究進展,以求為再生障礙性貧血的臨床中西醫(yī)結(jié)合治療提供理論依據(jù)。

再生障礙性貧血；西醫(yī)發(fā)病機制；中醫(yī)病因病機；綜述

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障[1]，是一種物理、化學、生物或不明因素作用使骨髓造血干細胞和骨髓微環(huán)境嚴重受損，造成骨髓造血功能減低或衰竭的疾病。臨床以貧血、粒細胞和血小板減少所致反復感染和出血為主要表現(xiàn)。再障是一種難治性血液病，其發(fā)病機制包括造血干細胞的誘導缺陷、骨髓間質(zhì)的微環(huán)境衰竭、造血細胞生長因子的生成或釋放受損以及骨髓的細胞或體液免疫受抑制[2]。

1 西醫(yī)發(fā)病機制的研究

1.1 造血干細胞的誘導缺陷

AA是以造血干細胞的數(shù)量減少和質(zhì)的缺陷為主所致的造血障礙，導致紅骨髓總?cè)萘繙p少，代以脂肪，以全血細胞減少、骨髓造血衰竭為主要表現(xiàn)的一組綜合征。

骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）是一種具有高度增殖、自我更新以及多向分化潛能的，存在于骨髓非造血組織中的多能干細胞[3]。資料表明AA患者骨髓間充質(zhì)干細胞存在著質(zhì)的缺陷，實驗證明再障患者和正常對照組骨髓MSC體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，再障患兒BMSC存在數(shù)量減少、增殖能力降低等不同程度的生長異常。

研究表明各種免疫分子和間質(zhì)細胞共同組成一個細胞因子網(wǎng)絡，以銷毀干/祖細胞以及造血干/祖細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）和angioblasts/血管內(nèi)皮祖細胞。

1.2 骨髓間質(zhì)的微環(huán)境衰竭

AA與造血干細胞以及造血微環(huán)境的改變均有關，與單純外周血干細胞移植相比，骨髓中含有豐富的間充質(zhì)干細胞，可以增加植入率，減少移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)生。

研究結(jié)果確認Th1和Th2細胞及Tregs功能異常的AA。Th1細胞無性限制的增殖是最有使抗原—驅(qū)動和誘發(fā)炎癥的環(huán)境，并將加劇功能障礙的Tregs。

1.3 造血細胞生長因子的生成或釋放受損

已有研究發(fā)現(xiàn)造血干細胞表面存在脂聯(lián)素受體，脂聯(lián)素可促進造血干細胞在體內(nèi)外的增殖并提高其功能。再障患者血清脂聯(lián)素水平與骨髓造血功能之間呈負相關，再障患者血清脂聯(lián)素水平升高可能提示患者骨髓造血功能低下。再障患者往往出現(xiàn)骨髓增生低下，造血組織減少，脂肪組織增加。已有研究發(fā)現(xiàn)在造血干細胞表面存在脂聯(lián)素受體，脂聯(lián)素可促進造血干細胞在體內(nèi)外的增殖，并可提高其功能，被認為是造血干細胞不可缺少的生長因子。

重型再生障礙性貧血，其特點是免疫介導的骨髓發(fā)育不全、全血細胞減少，可以被有效地治療免疫抑制劑治療或同種異體移植。有三分之一的患者是持久的、嚴重的血細胞減少與造血干細胞和祖細胞的免疫抑制的難治性疾病。血小板生成素可能增加造血干細胞和祖細胞的數(shù)量。

了解再生障礙性貧血的循環(huán)細胞因子模式，比較血漿可溶性細胞因子：血小板生成素、粒細胞集落刺激因子的CD40配體，趨化因子（C-X-C）配體5、趨化因子（C C）配體5、趨化因子（C-X-C）配體11、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、和趨化因子（CC）配體11，腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、趨化因子（CC）配體3、白細胞介素-1受體拮抗劑和肝細胞生長因子等，證明如促血小板生成素和趨化因子（CC）配體3可能是在臨床實踐中是非常有用的細胞因子。

1.4 骨髓的細胞或體液免疫受抑制

再障是一種與自身免疫性反應有關的血液病，該病的發(fā)生與T淋巴細胞對造血干（祖）細胞的直接免疫損傷有關[4-6]。AA患者的CD4+/CD8+T淋巴細胞比例失調(diào),其比值降低。再障患者接受免疫治療后，大多數(shù)患者的CD4+/CD8+T淋巴細胞比例可恢復正常。Th1/Th2細胞存在明顯失衡，Th和Tc細胞向Th1極化，CD4+細胞在此調(diào)節(jié)中的作用更加突出[7]。大量實驗研究結(jié)果表明，多數(shù)AA患者骨髓及外周血DC細胞、T細胞亞群分布及表型表達異常，如SAA患者DC表面共刺激分子CD86表達增高，提示其抗原呈遞能力增強。

臨床大量證據(jù)證明嚴重失衡的T細胞的免疫系統(tǒng)疾病如AA，通過有效的免疫抑制劑治療反應良好。

研究Th17細胞對于再生障礙性貧血的作用，證明Th17免疫應答主要體現(xiàn)在疾病的發(fā)展過程的早期階段。

1.5 相關基因突變

端粒酶（DKC1、TERC、TERT和NOP10）的復雜的基因突變導致過早端?？s短，分別負責不同形式的血友病。再生障礙性貧血患者亦發(fā)現(xiàn)TERC 和TERT突變[8-11]。

研究表明線粒體DNA（mtDNA）突變可伴有再生障礙性貧血。大量多態(tài)性以及明顯新的基因突變體現(xiàn)在AA患者的整個線粒體基因組，數(shù)據(jù)支持再生障礙性貧血的線粒體基因畸變[12]。

研究骨髓衰竭患者的端粒酶基因突變的發(fā)生率，并探索與端?？s短的關系。AA患者的血液樣本中證明有兩個TERC突變[13]。

研究證明穿孔素基因突變是遺傳易感性的獲得性重癥再生障礙性貧血（SAA）的發(fā)病機制的基礎。穿孔素基因突變可能是異常增殖和激活細胞毒性T細胞的再生障礙性貧血患者的發(fā)病機制中的一個危險因素[14]。

2 中醫(yī)病因病機

2.1 脾腎虧損

在中醫(yī)學里，再障屬于虛勞、虛損、血虛、血證范疇。中醫(yī)根據(jù)慢性再障的發(fā)病特點及臨床表現(xiàn)審證求因，認為再障發(fā)病在于脾腎虧損，腎虛髓虧。中醫(yī)認為其基本病機在于腎虛，腎不藏精、生髓，髓不化血，強調(diào)“以腎為本、從腎論治?！比纭毒霸廊珪贰疤撔爸梁Ρ貧w陰，五臟之傷窮必及腎乃至此。”再障的骨髓造血能力下降，歸根到底還是源于腎虛不能藏精，精不能生髓，髓不能化血。《靈樞·癰疽》云：“腸胃受谷，中焦出氣如露，上注溪谷而滲孫脈，津液和調(diào)，變化而赤是為血，骨傷則髓消，不當骨空…血枯空虛…”，《靈樞·經(jīng)脈》云：“人之生，先有精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營，脈道以通，血氣乃行…”；《張氏醫(yī)通》也有：“精不瀉，歸精于肝而化清血…”的論述，說明精在血液生成中的重要作用。所以《靈樞·決氣》所云：“何為血？岐伯曰：中焦受氣取汁，變化而赤，是為血”等，故以腎為本。

2.2 髓海瘀阻

2.2.1 水瘀互結(jié) 水聚則可成痰濕病邪，加之慢性再障病久必有瘀血于內(nèi)，痰濕、瘀血往往交互為患，膠結(jié)難化，成為慢性再障療效不佳的原因之一。水瘀互為致病的主要因素，痰濕更可礙氣礙血，加重病勢。唐容川《血證論》也提到：“血積既久亦能化為痰水?！闭f明血瘀阻絡則可留滯為痰飲。明·《病機匯論·濕門》曰：“血為濕滯?！薄督饏T要略》說：“血不利則為水?！薄稄埵厢t(yī)通》指出：“血薄血濁能致水?！薄度A佗神方》曰：“人生百病，最難者莫出于水?！?/p>

2.2.2 血瘀互阻 瘀血是再障發(fā)病過程中的病理產(chǎn)物，可出現(xiàn)在再障發(fā)病過程中的任何階段，同時又可作為一種致病因素而加重出血，誘發(fā)感染，形成惡性循環(huán)，變證百出，纏綿難愈。再障的基本病機是脾腎兩臟虧損，脾虛則氣血生化無源，陰血不足，脈道空虛甚至枯竭，血流不及而發(fā)生瘀血內(nèi)停；脾氣虧虛，統(tǒng)攝無權(quán)，致血溢脈外而留為瘀血，正如《血證論》所說“離經(jīng)之血雖清血，清血亦是瘀血?！逼洳C主要為脾腎虧虛，肝郁血瘀。

2.3 內(nèi)熱體質(zhì) 內(nèi)熱體質(zhì)是由于各種原因引起的機體陰陽失衡，以陰虛為主，或兼邪火，或兼伏邪為主要特征的一種體質(zhì)狀態(tài)，與血液病的發(fā)生可能存在某種內(nèi)在的聯(lián)系。一些慢性疾病如再障，由于勞損脾腎，精血生化乏源，以致陰精虧虛，肝木失涵，火失其制，外感溫熱邪毒，深伏陰分，發(fā)為伏熱，耗傷腎精，損傷腎之生髓之力；另外，臟腑功能失調(diào)，腎精虧虛，引動肝膽相火，或克伐脾胃，后天氣血生化乏源，或誘發(fā)陰分伏熱之邪，進一步耗傷腎精，導致疾病纏綿難愈。肝的生理功能有二：藏血，主疏泄。《吳醫(yī)匯講》所說“虛勞之病……酒傷肺，則濕熱熏蒸，肺陰消鑠；色傷腎，則精室空虛，相火無制……大怒則肝火上炎而吐血。此五者，皆能勞其精血。”

2.4 毒入骨髓 毒邪在再障的發(fā)病中扮演著至關重要的角色。外毒入骨髓，煉精血為痰，從而產(chǎn)生了大量脂肪髓代替正常的骨髓；毒邪久戀蘊積，引起髓道癖阻，損傷骨髓造血微環(huán)境，則無以化生血液。內(nèi)毒久留不去，造成毒邪在體內(nèi)蓄積，加重了臟腑的虧損，阻滯氣血的運行，久之形成癖血癖毒。另有認為毒邪可具體分為六淫毒邪、生物毒邪、物理化學毒邪、內(nèi)源性毒邪。毒邪是多種原因?qū)е屡K腑功能紊亂，氣血運行失常引起再障等血液病?！端貑枴の宄Ｕ笳摗分兄赋觯骸捌⒅畾鉃槎??！庇仍跊堋督饏T要略心典》中所說：“毒，邪氣郁結(jié)不解之謂?！迸R床上許多血液系統(tǒng)疾病如再障的發(fā)病及病程進展皆與毒邪致病密切相關。

3 討論

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學研究特點及方向

目前對再障的發(fā)病機制已有大量的研究，其中再障的發(fā)病機制經(jīng)典學說：種子—蟲子—土壤學說，即造血干細胞異常（種子學說）、免疫缺陷（蟲子學說）和骨髓微環(huán)境損傷（土壤學說）。目前對于再障發(fā)病機理的研究日趨活躍，已逐漸深入到分子、基因水平[50-51]。

在整理和分析的過程中，筆者認為，再障發(fā)病機理未來的研究重點在兩個方面：（1）深入研究再障患者的細胞免疫功能，特別是T淋巴細胞免疫功能的異常表現(xiàn)、致病機制及病因，對于正確闡明再障的免疫發(fā)病機制，進而指導免疫調(diào)控治療將有重要意義，且有可能為其他免疫性疾病的研究治療提供線索和思路。免疫異常反應在再障患者中具有極重要的意義，尤其是 T 淋巴細胞數(shù)量、亞群及功能的異常與再障密切相關。這也是T 細胞免疫抑制治療（ATG/ALG+CSA等） 之所以能在獲得性再障治療中取得良好的療效的原因。（2）同時，筆者也注意對患者發(fā)病前后及治療前后的基因水平、造血微環(huán)境、免疫細胞、干細胞關聯(lián)起來的研究非常少，從而在一定程度上影響了對再障發(fā)病機制的認識。目前免疫抑制療法以及公認的骨髓移植療法（生存率為75%）取得令人矚目的顯著療效，但進一步明確再障的發(fā)病機制對臨床治療具有重要的指導意義，如何選擇合適的治療方案，減少復發(fā)、遠期不良反應和并發(fā)癥是今后研究的重點。

3.2 中醫(yī)學研究特點及方向

中醫(yī)認為再障的病因病機主要為脾腎虧損、髓海瘀阻、毒入骨髓及內(nèi)熱體質(zhì)，其本質(zhì)是腎虛，“腎為五臟之本，性命之根，主骨、藏精、生髓，藏元陰、寄元陽”，腎虛癥狀貫穿再障全過程。筆者通過集中對再障發(fā)病機制及中醫(yī)病因病機文獻的收集和整理，認為：（1）中醫(yī)對于再障的病因病機理論研究仍需要大量臨床科研數(shù)據(jù)支撐，多中心、隨機、前瞻性研究是今后主要的研究方向。通過規(guī)范化研究，制定適于各級醫(yī)院推廣應用的慢性中醫(yī)藥干預方案/臨床路徑，將有助于進一步推動血液病中醫(yī)藥發(fā)展。（2）通過對于再障病因病機的研究，在此基礎上辨證論治是中醫(yī)學的特色，爭取通過中醫(yī)藥治療再障能達到減少并發(fā)癥，免疫調(diào)節(jié)，減輕西藥不良反應，以提高患者生活質(zhì)量的目標。

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（本文編輯 李新剛）

The research progress of pathogenesis of aplastic anemia

ZHANG Min-yu,JIANG Wen-ming
(Hunan Traditional Chinese Medicine University,Changsha,Hunan 410208,China)

By analyzing and summarizing the related literatures, we researched the pathogenesis of aplastic anemia from the pathogenesis of western medicine and the etiology and pathogenesis of TCM, in order to provide a theoretical basis for aplastic anemia treated with integrated Chinese and Western medicine.

Aplastic anemia;Pathogenesis of western medicine;Etiology and pathogenesis of TCM;Overview

R556.5

2012-10-19

張旻昱（1984-），女，湖南長沙人，博士研究生，主治醫(yī)師。

蔣文明，E-mail：nathan2000@yahoo.com.cn