宋輝，楊濤，郭媛媛，李峰敏（.河北醫(yī)科大學附屬秦皇島市第一醫(yī)院血液科，. 河北醫(yī)科大學附屬秦皇島市第一醫(yī)院普外科，河北 秦皇島 066000）

尿多酸肽抗腫瘤作用的研究進展

宋輝1，楊濤2，郭媛媛1，李峰敏1
（1.河北醫(yī)科大學附屬秦皇島市第一醫(yī)院血液科，2. 河北醫(yī)科大學附屬秦皇島市第一醫(yī)院普外科，河北 秦皇島 066000）

尿多酸肽；甲基轉移復合酶；誘導分化；綜述文獻

尿多酸肽（CDA-2）是健康男性尿液，經酸化、樹脂吸附、乙醇洗脫、真空干燥等得到的混合物，含有多種有機酸和多肽成分，主要包括苯乙酸、吲哚乙酸、馬尿酸、苯乙酰谷氨酰胺和小分子多肽等細胞分化誘導劑、分化幫助劑和抗惡病質劑。通過多種成分的共同作用，發(fā)揮抗癌效果，是全新的非細胞毒性抗腫瘤物，其作用靶點是抑制甲基轉移復合酶，使癌細胞達到最終分化，對多種腫瘤細胞有明顯的抑制生長及誘導分化作用。作為國家一類抗癌新藥，己于2005年經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。目前己在日本、美國和我國用于多種晚期惡性腫瘤的患者[2][9]。本文就尿多酸肽抗腫瘤作用的機制及臨床研究進展作一綜述。

1 尿多酸肽的抗腫瘤作用機制

基礎研究表明，尿多酸肽的藥靶作用部位是癌細胞的異常甲基轉移復合酶[1]。CDA-2通過誘導分化、促進凋亡、抑制細胞信號傳遞、抑制血管新生及轉移、細胞周期調控、增加放療敏感性、降低耐藥基因的作用、抑制及預防腫瘤的形成。Ⅰ-Ⅲ期臨床顯示尿多酸肽安全性高，使用中未見到骨髓抑制、肝、腎、心及神經毒性；對多種腫瘤性疾病有效；與化療藥物聯(lián)合應用，對非小細胞肺癌、乳腺癌、肝癌有一定療效，且不良反應輕微。其主要抗腫瘤作用機制一般包括以下幾個方面：

1.1 誘導細胞分化

細胞分化被阻斷是癌癥的最中心問題[3]。尿多酸肽，含有馬尿酸、苯乙酞胺基呱嚨二酮、苯乙酸和小分子肽，其中小分子肽，是產生誘導分化作用的主要化學物質[9]。賈晉萍[4]等應用MTT法、集落形成實驗研究尿多酸肽對人子宮內膜癌細胞（EAC）增殖、分化及細胞自分泌的影響。結果表明尿多酸肽處理72小時后EAC出現細胞分化的形態(tài)學改變，免疫組化顯示ER，PR表達陰性。EAC細胞無自分泌雌二醇和孕酮。認為尿多酸肽不僅能抑制子宮內膜癌EAC細胞增殖，而且能誘導EAC細胞分化。

1.2 誘導細胞凋亡

Survivin是1997年發(fā)現的一種具有特殊結構和性質的凋亡抑制蛋，是目前發(fā)現最強的凋亡抑制因子。CDA-2可能通過降低survivin基因的表達實現促進腫瘤細胞凋亡的目的[15][16]。以流式細胞儀顯示尿多酸肽對人白血病細胞HL-60及NB4及肝癌細胞Hep3B，有誘導凋亡的作用，動物實驗中尿多酸肽所縮小的腫瘤也和誘導凋亡有關[5]。

1.3 抑制細胞增生

由動物實驗可知CDA-2可上調了抑制細胞周期的P16， P21及P27，而下調了細胞周期激素cyclin Dl，會造成癌細胞停留在G1phase，因此尿多酸肽具有多基因調控的作用[9]。王曉丹[6]等探討尿多酸肽（CDA-2）對高危組骨髓增生異常綜合征（MDS）細胞株p15INK4基因的去甲基化作用。結果表明CDA-2可能通過下調DNMT1和DNMT3B mRNA表達，使p15INK4B基因甲基化程度下降，恢復其在細胞周期中的調節(jié)作用，進而抑制MDS細胞的過度增殖。

1.4 抑制細胞訊號傳遞

CDA-2抑制血管增生因子VEGF，bFGF及抗藥因子Her-2/neu蛋白的表達，從而抑制血管增生及改變抗藥性[9]。黃健[7]研究發(fā)現PI3K抑制劑LY294002與CDA-2聯(lián)用可以明顯抑制PI3K/Akt信號通路，并進一步影響其下游的信號蛋白，包括NF-xB信號通路及其下游的信號分子傳遞，從而誘導MUTZ-1細胞凋亡。此外，CDA-2還可以調降與轉移相關蛋白如基質金屬蛋白酶MMP-9，Integrinβ1等[9]。

1.5 PPAR-γ分子靶點的活化

PPAR-γ是一個新發(fā)現的分子靶點，癌細胞的形成導致PPAR-γ的活性被抑制，癌細胞無法形成良性構造及分化，也無法走向凋亡。CDA-2可以活化PPAR-γ，使癌細胞回到正常狀態(tài)，從而產生抗實體腫瘤的作用。

2 尿多酸肽在臨床中的應用

2.1 肝癌

高也陶[10]等采用尿多酸肽注射液治療15例晚期肝癌病人，其中13例癥狀得到相應改善，6例肝癌疼痛得以減輕、5例食欲減退好轉，3例頭暈、乏力明顯改善。軀體、角色、情緒、認知、社會等五項功能領域平均有效改善率為77.33%，乏力、惡心、嘔吐、疼痛、呼吸困難、失眠、納差、便秘、腹瀉等癥狀有效改善率平均為69.07%，總體生活質量改善率為66.66%，中位有效改善率為73.33%。表明尿多酸肽注射液能顯著改善晚期肝癌患者生活質量，為無法繼續(xù)進行化療的患者提供了新的選擇可能。

2.2 乳腺癌

郭小泉[11]等將CDA-2與乳腺癌細胞株MCF-7 和MDA-MB-231進行體外培養(yǎng)，結果表明CDA-2可減緩兩株乳腺癌細胞的生長和增殖能力，增加ICAM-1表達，為CDA-2治療乳腺癌提供了實驗依據。鄭偉[14]等人亦選取上述兩種人乳腺癌細胞株，同時以維甲酸為陽性對照，發(fā)現CDA-2與ATRA一樣能誘導乳腺癌細胞的凋亡。CDA-2和ATRA誘導7d后MCF-7細胞的凋亡率分別為18.6%和15.4%，而空白對照組細胞凋亡率僅為1.1%；CDA-2和ATRA誘導6d后MDA-MB-231細胞的凋亡率分別為15.1%和17.7%，同樣高于空白對照組2.9%。

2.3 肺癌

唐俊舫等[12]研究比較尿多酸肽聯(lián)合NP方案(長春瑞濱NVB、順鉑DDP)化療與單純NP方案治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效、生存期及毒性。結果顯示尿多酸肽聯(lián)合NP化療組有效率為44.4%，NP化療組有效率為20.00%（P＞0.05）；尿多酸肽聯(lián)合NP化療組中位生存期為9個月，NP化療組為6個月（P=0.0287）。不良反應主要為髓抑制、胃腸道反應和脫發(fā)，二組間差異無統(tǒng)計學意義。表明尿多酸肽聯(lián)合NP化療治療晚期復治NSCLC療效肯定，毒性可耐受，尤其在延長患者中位生存期方面具有一定優(yōu)勢。戴朝霞[13]等對45例晚期非小細胞肺癌患者進行分組：單純化療組26例，采用NP方案化療，尿多酸肽聯(lián)合化療組19例，NP方案化療聯(lián)合應用CDA-2靜脈滴注4-8周。結果發(fā)現單純化療組化療后T細胞亞群明顯下降，較化療前差異顯著，而尿多酸肽聯(lián)合化療組治療前后無明顯差異，這可能與尿多酸肽增強化療的療效，降低腫瘤負荷，減輕腫瘤對機體的免疫抑制作用有關。

2.4 白血病

尿多酸肽作為新型抗腫瘤治療藥物已成為研究熱點，目前已在臨床和實驗研究中用于治療多種腫瘤，但關于其用于治療白血病的研究較少。蔡安民[15]等通過細胞計數、流式細胞術檢測細胞凋亡、DNA ladder實驗觀察晚期凋亡等方法，觀察CDA-2處理前后NB4細胞和NB4-R1細胞。實驗組NB4，NB4-Rl細胞生長、增殖均受到不同程度的抑制，細胞倍增時間延長。AnnexinV-FITC/PI法檢測細胞早期凋亡實驗結果顯示，隨著作用時間的延長，活細胞數量逐漸減少，加藥24小時后細胞即明顯凋亡，隨后調亡細胞進入死亡階段，死亡細胞比例增加。DNA Ladder實驗顯示，加藥96小時后DNA斷裂片斷明顯增多。貢鐵軍等[18]對5例APL患者均采用CDA-2 200ml/日靜脈滴注，28d為一療程，分別聯(lián)合AA、MA和HEA化療方案。結果5例多次復發(fā)的APL患者中，4例達CR，CR率80%，1例達PR，PR率20%。3例經治療后PML／RAR基因轉為陰性。

3 展望

大量臨床應用表明，尿多酸肽治療安全性高、對心、肝、腎等重要臟器毒副作用小，骨髓抑制作用輕微，可以有效改善晚期癌癥患者的生活質量。但其研究應用程度還不夠深入，在如何增加藥物的穩(wěn)定性，開發(fā)更多具有更高用藥依從性的制劑劑型，使其為臨床用藥提供更多選擇等方面，還需要臨床醫(yī)師和藥學工作者去共同努力。

[1] 徐建業(yè),周琦,盧萍等.細胞分化劑對腫瘤細胞凋亡的誘導與耐藥性的轉逆[J].中華內科雜志,2000,39(1): 37-39.

[2] 徐文方,王厚全,袁玉梅.抗瘤酮A10的酸酐交換法合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1989, 20(02): 58-59.

[3] 廖明微.腫瘤的誘導分化療法[J].中國腫瘤,2002,11(2):104-107.

[4] 賈晉萍,鐘雪云,林琛蒞.CDA-2對人子宮內膜癌細胞增殖及分化的影響[J].中國腫瘤臨床,2008,35(05):290-293.

[5] B. Bergman. Psychosocial issues in the treatment of patients with lung cancer[J]. Lung Cancer,1992, 8:1-20.

[6] 王曉丹,劉科宇,盧潤章等.尿多酸肽對高危組骨髓增生異常綜合征細胞株p15INK4基因的去甲基化作用[J].黑龍江醫(yī)學,2007,31(12):883-886.

[7] 黃健.尿多酸肽抗骨髓增生異常綜合征(MDS)作用及其機制的實驗研究[D].杭州:浙江大學,2008:1-3.

[8] Uroacitides Injection Instruction[EB/OL],2005;Yongsheng Pharmaceuti- cal Co. Ltd:, Hefei.

[9] 王舉濤. 尿多酸肽(CDA-II )的化學成分研究及GLM質量標準研究[D].濟南:山東大學,2007:16-26.

[10] 高也陶,時善全,顧芳樂等.尿多酸肽注射液治療晚期肝癌15例[J].中國腫瘤,2002,11(02):110-113.2.

[11] 郭小泉,鄭偉,陳凜等. 細胞分化劑尿多酸肽誘導乳腺癌細胞ICAM-1表達的實驗研究[J].軍醫(yī)進修學院學報,2005,26(05):389-393.

[12] 唐俊舫,徐麗艷,朱允中,等. 尿多酸肽聯(lián)合NP與NP方案化療在晚期非小細胞肺癌的隨機對照臨床研究[J].中國肺癌雜志,2006,9(06):536-540.

[13] 戴朝霞,張陽,趙金波等.尿多酸肽對晚期非小細胞肺癌化療患者免疫功能的影響[J].中國腫瘤,2004,13(01):52-55.

[14] 鄭偉,馬林,陳凜等.尿多酸肽對乳腺癌細胞周期及Cycling D1表達的影響.中華實驗外科雜志,2005;22:1198-1200/

[15] 蔡安民,萬海英,周宏等.尿多酸肽對急性早幼粒細胞白血病細胞系凋亡作用的實驗研究[J].同濟大學學報(醫(yī)學版),2010,31(02):38-44.

[16] 王建軍,劉或,王宏衛(wèi)等．siRNA 抑制survivin的表達誘導人卵巢癌SKOV-3細胞凋亡的研究．同濟大學學報(醫(yī)學版),2007;28:l4-l8．

[17] Altieri DC．survivin,versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer．Oncogene,2003;22:8581-8589.

[18] 貢鐵軍,陳波,徐夏等.尿多酸肽注射液聯(lián)合化療治療復發(fā)急性早幼粒細胞白血病.中國保健,2009;17:1382.

（本文編輯 韓志濤）

〔文獻標識碼〕 〔文章編號〕

2013-09-12

宋 輝（1976-），女，主治醫(yī)師，郵箱：yangtaotaowangwang@163.com，河北人，研究方向：血液病方向 學歷：碩士。