朱 俊，劉宏斌

（1如皋市城西醫(yī)院內(nèi)科，江蘇 226500；2南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科）

我國(guó)是全球食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家，食管癌死亡率位于惡性腫瘤的第四位。盡管隨著生物科技的不斷進(jìn)步，食管癌的診治水平取得了較大提高，但其五年生存率仍不足10%[1]。腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程包括侵襲、在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)生存、轉(zhuǎn)移部位克隆生長(zhǎng)等復(fù)雜步驟，但每個(gè)步驟都有一些相關(guān)基因參與，其中包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。本研究收集如皋市城西醫(yī)院及南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床病史資料完整的食管鱗癌根治手術(shù)患者80例，通過(guò)分析Survivin蛋白（一種凋亡抑制因子）在食管鱗癌中的表達(dá)，探討其臨床病理意義。

1 材料與方法

1.1 材料 80例患者中男57例，女23例；年齡47-75歲，中位年齡61歲。均無(wú)術(shù)前放、化療史，病理切片均經(jīng)過(guò)兩位高年資病理醫(yī)師確診為鱗癌?；颊甙凑諊?guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009年第7版TNM分期進(jìn)行分期：Ⅰ期5例；Ⅱ期38例：Ⅲ期31例；Ⅳ期6例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移45例。

1.2 方法 收集病理科存檔的2000年1月—2002年12月相應(yīng)食管鱗癌組織蠟塊，4μm薄片。免疫組化SP法染色按照試劑盒步驟進(jìn)行。試劑盒及抗Survivin為鼠抗人單克隆抗體（即用型）（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。另外收集同期手術(shù)切除標(biāo)本邊緣的正常組織20例。

1.3 結(jié)果判斷 免疫組化染色切片中以食管鱗癌細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒為Survivin陽(yáng)性表達(dá)判定標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)選擇5個(gè)高倍視野，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞的百分率：＜10%：陰性；≥10%：陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間差異性比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 食管鱗癌中survivin的表達(dá) 食管鱗癌中Survivin陽(yáng)性表達(dá)定位于癌細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒（圖1）,免疫組化結(jié)果顯示80例食管癌中Survivin陽(yáng)性表達(dá)52例，陽(yáng)性率為65.0%,20例正常食管組織未見(jiàn)表達(dá)，食管鱗癌組織中Survivin表達(dá)陽(yáng)性率與正常食管組織相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，χ2=15.394）。

圖1 Survivin陽(yáng)性表達(dá)定位于癌細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒（SP，A：100×；B：200×）

2.2 Survivin與食管鱗癌臨床病理因素比較 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：Survivin表達(dá)陽(yáng)性率在Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)食管鱗癌組織中遞增，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Survivin表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同TNM分期中Survivin表達(dá)陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而Survivin表達(dá)陽(yáng)性率與患者性別、年齡無(wú)關(guān)。見(jiàn)表1。

表1 食管鱗癌中Survivin表達(dá)與臨床病理之間的關(guān)系

3 討 論

目前食管癌治療是包括手術(shù)治療、放療、化療及分子靶向治療在內(nèi)的綜合治療。從分子水平上研究食管癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，從而獲得分子治療靶點(diǎn)的研究已成為熱點(diǎn)，其中細(xì)胞凋亡的抑制被認(rèn)為是腫瘤形成過(guò)程中的一個(gè)重要機(jī)制。

Survivin，又稱存活素，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白家族中的一個(gè)新成員員。Survivin蛋白主要表達(dá)于睪丸、胎盤(pán)和胚胎組織中，在人體其它分化成熟組織中不表達(dá)[2]。Survivin一方面通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)紡錘體結(jié)合，保護(hù)有絲分裂細(xì)胞器的完整性，加快有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞增殖；另一方面通過(guò)抑制細(xì)胞周期激酶活性而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)展及抑制凋亡。常見(jiàn)惡性腫瘤組織中大多有Survivin過(guò)量表達(dá)，如肺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等，其表達(dá)的陽(yáng)性率從50%～90%，且其表達(dá)陽(yáng)性率與癌組織惡性程度、侵襲性及臨床分期及預(yù)后相關(guān)[3-6]。Kawasaki等[7]分別檢測(cè)了正常食管組、不典型增生組及癌變組Survivin表達(dá)水平時(shí)，發(fā)現(xiàn)三組中Survivin表達(dá)陽(yáng)性率遞增，提示Survivin在食管癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)生突變。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)大多亦顯示Survivin陽(yáng)性表達(dá)與食管癌分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期相關(guān)[8-9]。以上文獻(xiàn)顯示Survivin高表達(dá)與食管癌組織發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但也有學(xué)者認(rèn)為Survivin陽(yáng)性表達(dá)與食管鱗癌病理組織學(xué)類型，浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否等臨床病理特征無(wú)關(guān)[10-11]。

本研究結(jié)果顯示正常食管組織中未見(jiàn)有Survivin表達(dá)，而在食管鱗癌組織中Survivin高表達(dá)（65%），提示在食管癌發(fā)生過(guò)程中，Survivin發(fā)生突變導(dǎo)致高表達(dá)。進(jìn)一步分析顯示食管癌組織中Survivin的陽(yáng)性率隨癌組織分化程度的降低而增高，則提示survivin可能參與食管鱗癌的去分化過(guò)程；另外本研究還顯示食管癌中Survivin蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)，提示Survivin蛋白與食管鱗癌的惡性浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究結(jié)果與以上大多文獻(xiàn)相同。

由于Survivin只選擇性表達(dá)與腫瘤組織中的特性，使得以Survivin為靶點(diǎn)的基因治療具有較顯著的特異性。目前有研究報(bào)道曲古抑菌素A針和紫杉醇單聯(lián)合用藥對(duì)腫瘤組織中Survivin蛋白表達(dá)的抑制作用較為明顯，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。

綜上所述，survivin可能參與食管鱗癌的發(fā)生及侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程，可作為判斷食管鱗癌預(yù)后及分子靶向治療的一個(gè)重要指標(biāo)。

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