齊樂(lè)，陳洪

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇南京 210009)

口服氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板藥物是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)，尤其是冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后(coronary artery interventional therapy，PCI)患者預(yù)防心源性死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、靶血管再次血運(yùn)重建等心血管事件的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。雙聯(lián)抗血小板治療雖然降低了缺血性心血管事件的發(fā)生率，但同時(shí)增加了胃腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于老年人和既往曾有消化性潰瘍病史的患者，會(huì)明顯增加消化道出血的發(fā)生率。為了預(yù)防消化道出血的不良反應(yīng)，臨床指南推薦雙聯(lián)抗血小板藥物與質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)聯(lián)合使用[1-3]。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)，與不聯(lián)合使用PPI相比，抗血小板藥物聯(lián)合使用PPI會(huì)增加心血管事件的發(fā)生;研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，選用不同種類的PPI時(shí)關(guān)于心血管事件的發(fā)生率的結(jié)論各有差異。因此，為了既保證氯吡格雷與阿司匹林的療效，又最大限度地減少胃腸道不良反應(yīng)，如何合理選用PPI是一個(gè)具有重要意義的問(wèn)題。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入文獻(xiàn)類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、觀察性研究及回顧性研究。

1.1.2 研究對(duì)象 (1)年齡、性別不限，符合2009年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)及心血管造影與介入聯(lián)合會(huì)關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)且長(zhǎng)期使用阿司匹林和氯吡格雷的患者;(2)既往3個(gè)月內(nèi)未使用其他抗血小板藥物、PPI或其他抑酸藥物;(3)使用PPI期間無(wú)藥物更換;(4)藥物使用劑量均符合指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)用量。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛、靶血管再次血運(yùn)重建、再次PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)。

1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)類型:綜述、病例報(bào)告、信件、會(huì)議記錄、動(dòng)物試驗(yàn)、基礎(chǔ)試驗(yàn)。(2)缺少干預(yù)組數(shù)據(jù)和正在進(jìn)行的研究。(3)隨訪時(shí)間少于半年。

1.3 文獻(xiàn)檢索與篩查

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、EMbase、SSCI、Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從2010年1月至2012年9月，限制語(yǔ)言為英語(yǔ)。

1.3.2 檢索策略 關(guān)鍵詞 clopidogrel、asipirin、proton pump inhibitor、omeprazole、rabeprazole、esomeprazole、lansoprazole、pantoprazole、cardiovascular event。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

使用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表，由兩位研究者獨(dú)立對(duì)每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)討論協(xié)助解決。方法學(xué)質(zhì)量依據(jù)Cochrane手冊(cè)4.2.6版非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在文獻(xiàn)的選擇性偏倚方面，主要檢查組間可比性和影響因素的分析、調(diào)整;對(duì)于實(shí)施偏倚，主要是考察干預(yù)措施的準(zhǔn)確性。失訪偏倚和測(cè)量偏倚的評(píng)價(jià)與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的評(píng)價(jià)相同。提取資料主要包括:(1)一般資料，即文題、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源;(2)研究特征，即研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施;(3)結(jié)局指標(biāo)，即MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛、靶血管再次血運(yùn)重建、再次PCI或CABG(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件從心血管事件風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，通過(guò)計(jì)數(shù)資料計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(RR)，并給出其95%可信區(qū)間，以Meta分析森林圖(MetaView)形式描述呈現(xiàn)。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.1和I2＞50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。納入足夠多的研究時(shí)，則進(jìn)行漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

14篇文獻(xiàn)納入研究，共67 131例患者，均滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 奧美拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響

共納入研究 10 篇[5-7，9-10，12-16]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=83%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析(表2)。結(jié)果顯示，奧美拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用較單獨(dú)使用抗血小板藥物可增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) [RR=1.32，95%CI(1.01，1.71)]。

表2 奧美拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響的Meta分析

2.2 雷貝拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響

共納入研究 6 篇[4-5，9-10，12-13]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=5%)，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析(表3)。結(jié)果顯示，雷貝拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用較單獨(dú)使用抗血小板藥物可增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[RR=1.57，95%CI(1.12，2.19)]。

表3 雷貝拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響的Meta分析

2.3 蘭索拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響

共納入研究 6 篇[5，7，9-10，13，16]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=41%)，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析(表4)。結(jié)果顯示，蘭索拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用較單獨(dú)使用抗血小板藥物在心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11，95%CI(0.93，1.32)]。

表4 蘭索拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響的Meta分析

2.4 泮托拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響

共納入研究 7 篇[5，7，9-10，12-13，16]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=86%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析(表5)。結(jié)果顯示，泮托拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用較單獨(dú)使用抗血小板藥物在心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24，95%CI(0.91，1.68)]。

表5 泮托拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響的Meta分析

2.5 埃索美拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響

共納入研究 6 篇[5，9-10，12-13，16]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析(表6)。結(jié)果顯示，埃索美拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用較單獨(dú)使用抗血小板藥物在心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.34，95%CI(0.93，1.92)]。

3 討 論

本研究以抗血小板藥物與PPI聯(lián)用對(duì)比單用抗血小板藥物的心血管事件發(fā)生指標(biāo)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的14篇原始研究進(jìn)行Meta分析，涵蓋病例67 131例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧美拉唑和雷貝拉唑可明顯增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而其余3種PPI對(duì)于臨床上心血管事件的發(fā)生均無(wú)明顯影響。

表6 埃索美拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用對(duì)心血管事件發(fā)生影響的Meta分析

當(dāng)前冠心病作為一種嚴(yán)重危害人們健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，每年約有百萬(wàn)患者因發(fā)生心肌梗死或接受冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)。而阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)具有冠心病危險(xiǎn)因素患者心血管事件的二級(jí)預(yù)防及PCI術(shù)后血栓的預(yù)防有重要作用，尤其是ACS患者和支架置入術(shù)后的患者，更加強(qiáng)調(diào)雙聯(lián)抗血小板治療的重要性。2009年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)及心血管造影與介入聯(lián)合推薦應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥至少12個(gè)月[1]。一些臨床指南推薦，雙聯(lián)抗血小板治療與PPI聯(lián)合使用來(lái)預(yù)防消化道出血不良反應(yīng)[1-2]。然而，最近發(fā)表的研究顯示，合用PPI在有效減少消化道出血發(fā)生率的同時(shí)，可能影響氯吡格雷的血小板聚集抑制效應(yīng)，進(jìn)而削弱其心血管保護(hù)作用[18-22]。但進(jìn)一步的研究認(rèn)為，不同類型的PPI與抗血小板藥物聯(lián)合使用時(shí)，心血管事件的發(fā)生幾率各不相同[23-29，31-33，35]。

藥物相互作用機(jī)制的研究表明，PPI會(huì)干擾氯吡格雷的代謝。氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，本身不具有抗血小板活性，在體內(nèi)須經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450氧化酶(cytochrome P450，CYP450)氧化水解成活性代謝產(chǎn)物后才能選擇性地、不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12結(jié)合，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板的聚集[30，34，36]。CYP450 的同工酶 CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A5、CYP2B6 等參與氯吡格雷的代謝過(guò)程，其中CYP2C19是氯吡格雷生物活性轉(zhuǎn)化的主要代謝酶，其活性對(duì)氯吡格雷生物的活性轉(zhuǎn)化過(guò)程起決定性作用[37-38]。另一方面，PPI也是主要由肝臟中CYP450同工酶催化完成氧化代謝。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑代謝的主要途徑是通過(guò) CYP2C19，次要途徑為 CYP3A4[39]。雷貝拉唑主要經(jīng)還原消除，且無(wú)需代謝酶介導(dǎo)，受 CYP2C19和CYP3A4影響較少。故PPI與氯吡格雷合用時(shí)可能會(huì)因共同競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)而影響各自的藥物作用，其受影響程度和結(jié)果取決于與CYP450同工酶相對(duì)親合力的大小，高親和力化合物將與酶結(jié)合并抑制低親和力化合物的生物轉(zhuǎn)化。Li等[40]使用人類肝臟微粒體制備物和重組CYP2C19(rCYP2C19)來(lái)研究奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑?qū)YP2C19活性競(jìng)爭(zhēng)性抑制的效力強(qiáng)度和特異性，結(jié)果顯示蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑。Blume等[41]研究亦得到同樣的結(jié)果。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，對(duì)于5種PPI與氯吡格雷聯(lián)用是否與心血管事件發(fā)生相關(guān)聯(lián)尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。

本研究結(jié)果證實(shí)，奧美拉唑或雷貝拉唑增加心血管事件發(fā)生，而蘭索拉唑、埃索美拉唑及泮托拉唑則不增加。可能的機(jī)制有:(1)奧美拉唑代謝主要依賴CYP2C19，故可明顯降低氯吡格雷的抗血小板作用。(2)雷貝拉唑雖無(wú)需代謝酶介導(dǎo)，受 CYP2C19和CYP3A4影響較少，但其代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制效力[42]，可能會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板作用。(3)埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的左旋異構(gòu)體，其抑酸作用更強(qiáng)，體內(nèi)個(gè)體差異較小，療效較穩(wěn)定，但肝內(nèi)代謝中埃索美拉唑主要依賴CYP3A4代謝[43]。當(dāng)氯吡格雷通過(guò)CYP2C19的代謝時(shí)，對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用抑制較小。(4)泮托拉唑則具有獨(dú)特的硫酸化代謝旁路，當(dāng)有氯吡格雷通過(guò)CYP2C19代謝時(shí)，它可通過(guò)旁路代謝[44]，因此對(duì)氯吡格雷抗血小板作用影響較小。

本研究雖通過(guò)Meta分析得出了一定的結(jié)論，但這些結(jié)論也存在著一定的局限性:(1)目前以不同的質(zhì)子泵抑制劑作為的臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)數(shù)目較少，而且文獻(xiàn)之間存在高度異質(zhì)性，對(duì)氯吡格雷與PPI如何聯(lián)用還需更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)。(2)雙聯(lián)抗血小板治療過(guò)程中，氯吡格雷和阿司匹林共同維持機(jī)體總體抗血小板效應(yīng)的平衡，當(dāng)氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)因某種因素受到抑制時(shí)，阿司匹林抗血小板作用途徑可能會(huì)發(fā)生適應(yīng)性代償，對(duì)這些影響仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，臨床中根據(jù)患者年齡、既往有無(wú)消化性潰瘍或出血病史、有無(wú)血液系統(tǒng)疾病等，充分評(píng)估心血管危險(xiǎn)因素和消化系統(tǒng)對(duì)抗血小板治療的耐受性后，對(duì)需要使用PPI的心血管事件高危患者，應(yīng)當(dāng)避免使用奧美拉唑和雷貝拉唑，可選擇泮托拉唑、埃索美拉唑及蘭索拉唑。同時(shí)，對(duì)所有接受PPI聯(lián)合抗血小板藥物治療者，都須進(jìn)行心血管事件監(jiān)測(cè)，以便及早發(fā)現(xiàn)、積極處理。

[1]KUSHNER F G，HAND M，SMITH S C，et al.2009 focused updates:ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction(updating the 2004 guideline and 2007 focused update)and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention(updating the 2005 guideline and 2007 focused update):a report of the A-merican College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Catheter Cardiovasc Interv，2009，74(7):E25-68.

[2]ABRAHAM N S，HLATKY M A，ANTMAN E M，et al.ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines:a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use[J].J Am Coll Cardiol，2010，56(24):2051-2066.

[3]KWOK C S，NIJJAR R S，LOKE Y K.Effects of proton pump inhibitors on adverse gastrointestinal events in patients receiving clopidogrel:systematic review and meta-analysis[J].Drug Saf，2011，34(1):47-57.

[4]YASU T，IKEE R，MIYASAKA Y，et al.Efficacy and safety of concomitant use of rabeprazole during dual-antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin after drug-eluting stent implantation:a retrospective cohort study[J].Yakugaku Zasshl，2010，130(12):1743-1750.

[5]SCHMIDT M，JOHANSEN M B，ROBERTSON D J，et al.Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35(1):165-174.

[6]BHATT D L，CRYER B L，CONTANT C F，et al.Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease[J].N Engl J Med，2010，363(20):1909-1917.

[7]ROSSINI R，CAPODANNO D，MUSUMECI G，et al.Safety of clopidogrel and proton pump inhibitors in patients undergoing drug-eluting stent implantation[J].Coron Artery Dis，2011，22(3):199-205.

[8]AIHARA H，SATO A，TAKEYASU N，et al.Effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular events in patients treated with clopidogrel following coronary stenting:results from the Lbaraki Cardiac Assessment Study Registry[J].Catheter Cardiovasc Interv，2012，80(4):556-563.

[9]GOODMAN S G，CLARE R，PIEPER K S，et al.Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor:insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial[J].Circulation，2012，125(8):978-986.

[10]GAGLIA M A Jr，TORGUSON R，HANNA N，et al.Relation of proton pump inhibitor use after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents to outcomes[J].Am J Cardiol，2010，105(6):833-838.

[11]BURKARD T，KAISER C A，BRUNNER-LA ROCCA H，et al.Combined clopidogrel and proton pump inhibitor therapy is associated with higher cardiovascular event rates after percutaneous coronary intervention:a report fromthe BASKET trial[J].J Intern Med，2012，271(3):257-263.

[12]van BOXEL O S，van OIJEN M G，HAGENAARS M P，et al.Cardiovascular and gastrointestinal outcomes in clopidogrel users on proton pump inhibitors:results of a large dutch cohort study[J].Am J Gastroenterol，2010，105(11):2430-2436.

[13]HSIAO F Y，MULLINS C D，WEN Y W，et al.Relationship between cardiovascular outcomes and proton pump inhibitor use in patients receiving dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2011，20(10):1043-1049.

[14]SADA S，COSTANTINO G.The prophylactic use of a proton pump inhibitor(PPI)in patients treated with clopidogrel and aspirin for an acute coronary syndrome or placement of a coronary stent reduces the rate of upper gastrointestinal bleeding with no apparent increase in cardiovascular events[J].Intern Emerg Med，2011，6(2):159-160.

[15]O'DONOGHUE M L，BRAUNWALD E，ANTMAN E M，et al.Pharmacodynamic effect and clinical effcacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor:an analysis of two randomised trials[J].Lancet，2009，374(9694):989-997.

[16]ZAIRIS M N，TSIAOUSIS G Z，PATSOURAKOS N G，et al.The impact of treatment with omeprazole on the effectiveness of clopidogrel drug therapy during the first year after successful coronary stenting[J].Can J Cardiol，2010，26(2):e54-57.

[17]EVANCHAN J，DONNALLY M R，BINKLEY P，et al.Recurrence of acutemyocardial infarction in patients discharged on clopidogrel and a proton pump inhibitor after stent placement for acute myocardial infarction[J].Clin Cardiol，2010，33(3):168-171.

[18]HO P M，MADDOX T M，WANG L，et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA，2010，301(9):937-944.

[19]CHARLOT M，AHLEHOFF O，NORGAARD M L，et al.Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use:a nationwide cohort study[J].Ann Intern Med，2010，153(6):378-386.

[20]van BOXEL O S，van OIJEN M G，HAGENAARS M P，et al.Cardiovascular and gastrointestinal outcomes in clopidogrel users on proton pump inhibitors:results of a large Dutch cohort study[J].Am J Gastroenterol，2010，105(11):2430-2436.

[21]HO P M，MADDOX T M，WANG L，et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA，2009，301(9):937-944.

[22]JUURLINK D N，GOMES T，KO D T，et al.A populationbased study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ，2009，180(7):713-718.

[23]HSIAO F Y，TSAI Y W，HUANG W F，et al.A comparison of aspirin and clopidogrel with or without proton pump inhibitors for the secondary prevention of cardiovascular events in patients at high risk for gastrointestinal bleeding[J].Clin Ther，2009，31(9):2038-2047.

[24]SILLER-MATULA J M，JILMA B，SCHR?R K，et al.Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel:a systematic review and meta-analysis[J].J Thromb Haemost，2010，8(12):2624-2641.

[25]LIMA J P，BROPHY J M.The potential interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors:a systematic review[J].BMC Med，2010，8:81.

[26]GILARD M，ARNAUD B，CORNILY J C，et al.Infuence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized，double-blind OCLA(omeprazole clopidogrel aspirin)study[J].J Am Coll Cardiol，2008，51(3):256-260.

[27]SILLER-MATULA J M，SPIEL A O，LANG I M，et al.Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel[J].Am Heart J，2009，157(1):148.e1-5.

[28] FERNANDO H，BASSLER N，HABERSBERGER J，et al.Randomized double-blind placebo-controlled crossover study to determine the effects of esomeprazole on inhibition of platelet function by clopidogrel[J].J Thromb Haemost，2011，9(8):1582-1589.

[29]FONTES-CARVALHO R，ALBUQUERQUE A，ARA'UJO C，et al.Omeprazole，but not pantoprazole，reduces the antiplatelet effect of clopidogrel:a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-PPIs drug interaction[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(5):396-404.

[30]ANGIOLILLO D J，GIBSON C M，CHENG S，et al.Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects:randomized，placebo-controlled，crossover comparison studies[J].Clin Pharmacol Ther，2011，89(1):65-74.

[31]NEUBAUER H，ENGELHARDT A，KRüGER J C，et al.Pantoprazole does not infuence the antiplatelet effect of clopidogrel-a whole blood aggregometry study after coronary stenting[J].J Cardiovasc Pharmacol，2010，56(1):91-97.

[32]RAY W A，MURRAY K T，GRIFFN M R，et al.Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors:a cohort study[J].Ann Intern Med，2010，152(6):337-345.

[33]SIMON T，STEG P G，GILARD M，et al.Clinical events as a function of proton pump inhibitor use，clopidogrel use，and cytochrome P450 2C19 genotype in a large nationwide cohort of acute myocardial infarction:results from the French Registry of Acute ST-Elevation and NonST-Elevation Myocardial Infarction(FAST-MI)registry[J].Circulation，2011，123(5):474-482.

[34]KAZUI M，NISHIYA Y，ISHIZUKA T，et al.Identifcation of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite[J].Drug Metab Dispos，2010，38(1):92-99.

[35]CUISSET T，F(xiàn)RERE C，QUILICI J，et al.Comparison of omeprazole and pantoprazole infuence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA(Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association)prospective randomized study[J].J Am Coll Cardiol，2009，54(13):1149-1153.

[36]KAZUI M，NISHIYA Y，ISHIZUKA T，et al.Identifcation of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharma-cologically active metabolite[J].Drug Metab Dispos，2010，38(1):92-99.

[37]KIM K A，PARK P W，HONG S J，et al.The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel:a possible mechanism for clopidogrel resistance[J].Clin Pharmacol Ther，2008，84(2):236-242.

[38] PARK B K.Cytochrome P450 enzymes in the heart[J].Lancet，2000，355(9208):945-946.

[39] ANDERSSON T.Pharmacokinetics，metabolism and interactions of acid pump inhibitors.Focus on omeprazole，lansoprazole and pantoprazole[J].Clin Pharmacokinet，1996，31(1):9-28.

[40]LI X Q，ANDERSSON T B，AHLSTR?M M，et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J].Drug Metab Dispos，2004，32(8):821-827.

[41]BLUME H，DONATH F，WARNKE A，et al.Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors[J].Drug Saf，2006，29(9):769-784.

[42]LIND T，RYDBERG L，KYLEB?CK A.et al.Esomeprazole provides improved acid controlvs.omeprazole in patients with symptoms of gastrooesophageal refux disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2000，14(7):861-867.

[43]SHI S，KLOTZ U.Proton pump inhibitors:an update of their clinical use and pharmacokinetics[J].Eur J Clin Pharmacol，2008，64:935-951.

[44]BLUME H，DONATH F，WARNKE A，et al.Pharmacokinetic drug interaction profles of proton pump inhibitors[J].Drug Saf，2006，29(9):769-784.