張子新 , 余陸嬌 , 張立敏 , 李莎

法舒地爾對(duì)糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響*

張子新 , 余陸嬌 , 張立敏 , 李莎

目的：評(píng)價(jià)糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化大鼠應(yīng)用法舒地爾后心臟結(jié)構(gòu)和功能變化及相關(guān)機(jī)制。

動(dòng)脈粥樣硬化；糖尿??；心室重構(gòu)；法舒地爾；血管內(nèi)皮功能

(Chinese Circulation Journal, 2013,28: 384.)

糖尿病引起的心血管疾病成為糖尿病患者死亡的主要原因。長(zhǎng)期血糖控制不佳會(huì)損傷血管內(nèi)皮，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加冠心病、腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，急性心血管事件發(fā)生率顯著增高[1]。冠心病和糖尿病有著共同的病理基礎(chǔ)——?jiǎng)用}粥樣硬化（AS）。大量研究都證實(shí)內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)因素，在糖尿病、心血管疾病早期階段就存在血管內(nèi)皮功能障礙[2，3]。許多研究發(fā)現(xiàn) Rho 激酶信號(hào)通路參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，在維持血管內(nèi)皮功能方面有重要作用[4]。法舒地爾作為特異性 Rho 激酶抑制劑，臨床上已廣泛應(yīng)用于腦血管疾病的治療中，并取得一定療效。但法舒地爾對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的影響臨床研究不多，因果關(guān)系不清。本文擬采用糖尿病高脂血癥動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型，研究 Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)其心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響及可能機(jī)制。

1 資料與方法

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及試劑：2012-05 至 2012-11 健康 雄性 Wistar大鼠（體重 200～220g，6～8 周齡，購(gòu)自遼寧中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心），鏈脲佐菌素（STZ，sigma，USA），鹽酸法舒地爾注射液（購(gòu)自天津紅日藥業(yè)股份有限公司），高脂飼料（每 50kg配方：基礎(chǔ)飼料 78.3%，花生油 8%，砂糖 6%，蛋黃粉5%， 膽固 醇 1.5%，膽鹽 0.2%， 甲基 硫氧嘧啶 20克，谷氨酸鈉 1%。），HE 染色劑，10% 水合氯醛，OneTouchll型血糖儀，超聲儀及探頭（美國(guó) GE 公司），美國(guó) BioTek 多功能酶標(biāo)儀，血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素（ET-1）酶鏈免疫吸附法（ELISA）試劑盒（購(gòu)自上海繼錦化學(xué)科技有限公司）。

實(shí)驗(yàn)分組及動(dòng)物模型制備：健康雄性 wistar大鼠 25 只，分為正常對(duì)照組 5 只、模型組 10 只、法舒地爾組 10只。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，所有大鼠均在相同實(shí)驗(yàn)條件下飼養(yǎng)，其中正常對(duì)照組一直給予普通飼料。另外兩組大鼠禁食8小時(shí)后經(jīng)尾靜脈注射STZ，劑量為 50 mg/kg（STZ 溶于 0.1mmol/L 檸檬酸緩沖液，pH4.5），同時(shí)給予維生素 D3注射液以總劑量 60 萬(wàn)IU/kg分 3 天灌胃，期間仍給予普通飼料飼養(yǎng)。3 天后用血糖儀測(cè)血糖，空腹血糖大于 16.5 mmol/L，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食癥狀，證實(shí)糖尿病模型造模成功。模型組和法舒地爾組在此基礎(chǔ)上再連續(xù)喂食前述高脂飼料5周，經(jīng)腹主動(dòng)脈超聲檢查有動(dòng)脈粥樣斑塊形成，即證實(shí)為糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型成功。其中糖尿病模型成功率 100%，由于高脂喂養(yǎng)過(guò)程中大鼠死亡2只，糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化模型成功率為 90%。成模后模型組給予生理鹽水、法舒地爾組給予法舒地爾注射液腹腔注射，劑量 10 mg/（kg·d），共用藥治療 4 周，治療結(jié)束后進(jìn)行相關(guān)超聲、生化及病理檢測(cè)。

高頻超聲檢測(cè)：藥物治療4周末，大鼠禁食8 小時(shí)，用 10% 水合 氯醛溶液 1ml/kg 腹腔 注射麻醉，給予胸腹部備皮、消毒，固定于仰臥位，四肢連心電監(jiān)護(hù)電極。采用 GE 公司 vivid7 彩色多普勒超聲診斷儀，頻率 9MHz線陣式探頭，測(cè)大鼠心臟左心室結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)指標(biāo)：舒張末期室間隔厚度(IVSTd)，舒張末期左心室后壁厚度 (LVPWTd)，舒張末期左心室內(nèi)徑 (LVEDd)，收縮末期左心室內(nèi)徑(LVEDs)。左心室質(zhì)量指數(shù)（LVM index, LVMI）的計(jì)算公式如下：LVMI(g/m2)=LVM/體表面積 (BSA），其中 LVM=1.05× [(LVEDd+IVSTd+LVPWTd)3-LVEDd3]。大鼠的體表面積應(yīng)用 Meeh-Rubner 公式[5]，即：A(體表 面 積 m2)=K×W(g)2/3/1000（ 對(duì) 于 大 鼠 K=0.91）。用 Teichholtz 校正公式計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)，V(左 心 室 容 積 )=[7/(2.4+D)]×D3， 其 中 D 為 左 心室內(nèi)徑。根據(jù) LVEDd 和 LVEDs分別求出左心室舒 張 末 容 積 (EDV)和 左 心 室 收 縮 末 容 積 (ESV)，LVEF=(EDV-ESV)/ EDV×100%。

生化檢測(cè)：超聲檢測(cè)完后所有動(dòng)物斷頭法處死動(dòng)物，即時(shí)取血用血糖儀測(cè)血糖，再于大鼠腹主動(dòng)脈取血 5 ml，分離血清凍存待測(cè)。采用生化分析法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)大鼠血脂，即甘油三酯 (TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)。 同 時(shí) 用 ELISA 法 測(cè) 定 vWF 和 ET-1，所有操作按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

病理學(xué)檢測(cè)：處死動(dòng)物后取左心室心肌組織、主動(dòng)脈全段，用生理鹽水沖洗，4%甲醛溶液固定、脫水、石蠟包埋后切片，行 HE 染色，并于40倍光鏡下觀察細(xì)胞組織學(xué)改變。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)用 SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各因素比較均采用方差分析方法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組大鼠高頻超聲檢測(cè)結(jié)果：超聲檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果如表1。模型組與正常對(duì)照組比較 IVSTd、LVPWTd、LVEDd、LVEDs、LVMI的值均增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而法舒地爾組和正常對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。法舒地爾組與模型組相比，上述 5 項(xiàng)指標(biāo)明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。模型組的 LVEF 與正常對(duì)照組和法舒地爾組相比有降低趨勢(shì)，但三者間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

表1 各組大鼠高頻超聲檢測(cè)結(jié)果（±s）

生化指標(biāo)檢測(cè)：檢測(cè)結(jié)果如表2。模型組的 vWF和 ET-1 的濃度均高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而法舒地爾組和正常對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。法舒地爾組和模型組相比，兩者的 vWF 和 ET-1 值明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。模型組和法舒地爾組的 TG、TC、LDL-C、血糖水平均明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；法舒地爾組與模型組相比，上述指標(biāo)也顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。模型組和法舒地爾組的 HDL-C 值明顯低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；法舒地爾組與模型組相比 HDL-C有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 各組大鼠生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（±s）

各組大鼠心肌組織、主動(dòng)脈病理學(xué)觀察結(jié)果：心肌組織病理學(xué)檢查：正常對(duì)照組的心肌纖維縱行排列規(guī)則、致密，胞漿深紅染，可見閏盤，細(xì)胞核清晰、深藍(lán)染，間質(zhì)無(wú)充血、水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1）；模型組的心肌纖維排列疏松、斷裂，呈凝固性壞死表現(xiàn)，胞漿染色淺，橫紋消失，細(xì)胞核空泡狀，局部心肌纖維波浪狀排列，間質(zhì)充血（圖2）；法舒地爾組的心肌纖維排列較疏松，胞漿染色淺粉紅色，呈輕微凝固性壞死，細(xì)胞核染色加深，間質(zhì)充血明顯（圖3）。

主動(dòng)脈病理學(xué)檢查示：正常對(duì)照組 (圖4)：內(nèi)皮細(xì)胞完整，中膜平滑肌細(xì)胞排列整齊，未見泡沫細(xì)胞和脂質(zhì)沉積；模型組 (圖5)內(nèi)膜向內(nèi)突出，內(nèi)膜下可見空泡，發(fā)生廣泛粥糜樣改變，外膜下炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。法舒地爾組 (圖6)：內(nèi)膜增厚減輕，泡沫細(xì)胞減少，平滑肌細(xì)胞排列紊亂明顯改善。證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化模型成功。

圖1、2、3 心肌組織 HE 染色 ×40 倍光鏡 圖4、5、6 主動(dòng)脈HE 染色 ×40倍光鏡

3 討論

糖尿病引起的心臟改變一般認(rèn)為與機(jī)體代謝紊亂引起的心肌損傷有關(guān)，臨床上以早期舒張功能減低為特征，研究發(fā)現(xiàn)左心室重構(gòu)是糖尿病心肌損傷發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[6,7]，是導(dǎo)致糖尿病患者心力衰竭發(fā)生和致死的重要原因。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與此一致，而且糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的大鼠模型與臨床上糖尿病合并冠心病的情況十分接近，糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化加速了心肌損傷，左心室重構(gòu)明顯。

許多研究都證實(shí)糖尿病高脂飲食大鼠模型會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，但病變的程度與造模方法密切相關(guān)。目前單獨(dú)的糖尿病模型或動(dòng)脈粥樣硬化模型已較為成熟，但糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化模型的造模方法卻未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在高脂飲食配方和時(shí)間長(zhǎng)短上各有不同。為了確保造模成功并符合本實(shí)驗(yàn)要求，我們?cè)谇叭说姆椒╗8-10]基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良。預(yù)實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)，糖尿病模型給予高脂飲食5周，腹主動(dòng)脈超聲可見動(dòng)脈粥樣斑塊，血管病理標(biāo)本光鏡下見早期AS改變。

血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。生理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)控制血管緊張素 II（AngII）的活性和釋放一些舒縮調(diào)節(jié)因子，如一氧化氮（NO）和 ET-1等，來(lái)維持血管舒張狀態(tài)和較低的氧化應(yīng)激水平[4]。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，上述調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)失衡，表現(xiàn)為分泌的舒血管的物質(zhì)減少，縮血管的 ET-1 等增加，及調(diào)節(jié)的血管活性的因子tPA、AngII減少，促凝因子增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，易形成脂質(zhì)斑塊[11]。Rho/ ROCK 通路主要是通過(guò)肌球蛋白輕鏈的磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的收縮，因此 ROCK 的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。許多研究均發(fā)現(xiàn)法舒地爾能改善動(dòng)脈粥樣硬化患者的內(nèi)皮功能，減少動(dòng)脈斑塊，并且該作用與法舒地爾對(duì)Rho激酶抑制的 程度 相關(guān)[12，13]。vWF 是一 種存 在 于內(nèi) 皮細(xì)胞 表面的糖蛋白，血管內(nèi)皮細(xì)胞是循環(huán)中vWF的唯一來(lái)源，vWF在調(diào)節(jié)血小板粘附受損血管內(nèi)皮的過(guò)程中起關(guān)鍵作用。血管內(nèi)皮受損時(shí) vWF釋放顯著增加，促進(jìn)血小板粘附和血栓形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。vWF的升高也反映了血管內(nèi)皮受損情況。本實(shí)驗(yàn)顯示模型組 ET-1 和 vWF 濃度均升高，法舒地爾治療組這兩項(xiàng)指標(biāo)均明顯下降，接近正常對(duì)照組水平，證明法舒地爾改善了模型大鼠的血管內(nèi)皮功能。

本實(shí)驗(yàn)超聲檢查發(fā)現(xiàn)糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化大鼠出現(xiàn)了明顯的心肌肥厚和左心室重構(gòu)，室間隔、左心室后壁均顯著增厚，左心室擴(kuò)大，盡管心功能未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，但射血分?jǐn)?shù)也出現(xiàn)了輕度降低趨勢(shì)。同時(shí)病理檢查結(jié)果也證明模型組大鼠心肌組織已出現(xiàn)了間質(zhì)水腫、充血，局部已出現(xiàn)了心肌纖維斷裂、壞死，出現(xiàn)了心肌纖維化。LVMI是一個(gè)評(píng)價(jià)心室重構(gòu)變化的重要指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)根據(jù)超聲檢測(cè)結(jié)果計(jì)算得出模型組大鼠 LVMI顯著升高，也證明了大鼠出現(xiàn)了左心室重構(gòu)。

法舒地爾是特異性 Rho激酶抑制劑，通過(guò)與ATP 競(jìng)爭(zhēng) Rho激酶催化區(qū)的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)而抑制Rho激酶的活性，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[14]。法舒地爾的心臟保護(hù)作用可能與其抑制 Rho/ROCK 通路的過(guò)度激活有關(guān)，研究揭示 ROCK 活性增高和內(nèi)皮功能受損相關(guān) , 是冠心病動(dòng)脈硬化發(fā)病過(guò)程中的重要機(jī)制[4]。關(guān)于糖尿病的研究也發(fā)現(xiàn)高血糖環(huán)境會(huì)激活 Rho激酶，引起血管內(nèi)皮受損，Rho/ROCK 通路也參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，內(nèi)皮功能障礙已成為糖尿病患者合并動(dòng)脈粥樣硬化患者的早期防治的重要靶點(diǎn)[1,15,16]

經(jīng)過(guò)法舒地爾治療的大鼠與未治療的大鼠相比， 其 IVSTd、LVPWTd、LVEDd、LVEDs 均 明 顯減小，并且 LVMI也顯著降低，顯示法舒地爾延緩了心臟結(jié)構(gòu)改變和心功能惡化，有明顯的心臟保護(hù)作用。病理檢查也顯示法舒地爾組的心肌損傷比模型組大鼠病變減輕。上述各項(xiàng)結(jié)果均證實(shí)法舒地爾可以抑制心室重構(gòu)，保護(hù)心肌，改善心功能。

另外，本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)法舒地爾能降低糖尿病大鼠的血糖，模型組和法舒地爾組的血糖與正常對(duì)照組相比均顯著升高，但法舒地爾組與模型組相比有明顯降低。有研究報(bào)告高劑量的法舒地爾可使糖尿病大鼠的血糖明顯下降[17]，其相關(guān)機(jī)制可能與 Rho激酶抑制劑法舒地爾改善內(nèi)皮功能和胰島素抵抗有關(guān)，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的大鼠存在心肌損傷，出現(xiàn)左心室重構(gòu)。法舒地爾可以抑制糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的心室重構(gòu)，改善心功能。其機(jī)制可能與法舒地爾特異性抑制 Rho激酶，改善內(nèi)皮功能相關(guān)。本研究為法舒地爾對(duì)糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的早期防治提供了重要參考價(jià)值，深入的臨床觀察仍需進(jìn)行。

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Effect of Fasudil on Cardiac Structure and Function in Diabetes-Atherosclerosis Rats

ZHANG Zi-xin, YU Lu-jiao, ZHANG Li-min, LI Sha.
Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang (110001), Liaoning, China

ZHANG Zi-xin, Email: catexin2000@qq.com

Objective: To evaluate the effect of Fasudil on cardiac structure and function in diabetes-atherosclerosis rats with the related mechanism.Methods: A total of 25 Wista rats were randomly divided into 3 groups, Control group, n=5, the rats received normal diet, Model group and Fasudil group, n=10 diabetes-atherosclerosis rats in each group, and the animals respectively received normal saline and fasudil for 4 weeks. By the end of treatment, the echocardiogram, blood levels of vWF, ET-1 and left myocardial tissue pathology were examined and compared among different groups.Results: ① Compared with Control group, Model group had increased end-diastolic inter ventricular septum thickness, end-diastolic left ventricular thickness, left ventricular end-diastolic dimension (LVEDd), LVESd and left ventricular weight index by echocardiogram, all P＜0.05; there were no real differences between Fasudil and Control groups, P＞0.05; while those indicators were lower in Fasudil group than those in Model group, P＜0.05. ② Compared with Control group, Model and Fasudil groups showed higher levels of vWF and ET-1 (P＜0.05 between Model and Control groups, P＞0.05 between Fasudil and Control groups); the above indexes in Fasudil group were lower than those in Model group, P＜0.05. ③ Tissue pathology indicated that myocardial congestion, swelling and necrosis were less severe in Fasudil group than Model group.Conclusion: The diabetes-atherosclerosis rats have myocardial injury and left ventricular remodeling. Fasudil could improve vascular endothelial function, and therefore, play the anti-atherosclerosis role and inhibiting ventricular remodeling.

Atherosclerosis; Diabetes mellitus; Ventricular remodeling; Fasudil; Vascular endothelial function

2013-04-24）

（編輯：汪碧蓉）

遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20092109）

110001 遼寧省沈陽(yáng)市，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科（張子新、余陸嬌 ） 心血管超聲科（張立敏、李莎 ）

張子新 副教授 博士 碩士研究生導(dǎo)師 主要研究方向?yàn)楦哐獕?、冠心病的診治 Email：catexin2000@qq.com 通訊作者：張子新

R54

A

1000-3614（2013）05-0384-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.018

方法：25 只 Wistar大鼠分為 3 組，正常對(duì)照組 5 只、模型組 10 只、法舒地爾組 10 只。正常對(duì)照組給予普通飼料喂養(yǎng)。另兩組大鼠采用鏈脲佐菌素尾靜脈注射加高脂飲食制備糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化模型。成模后再分別給予生理鹽水、法舒地爾治療 4 周。實(shí)驗(yàn)?zāi)?duì)大鼠進(jìn)行心臟超聲檢查，并取血分別檢測(cè)血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素（ET-1），處死后取左心室心肌組織進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)。

結(jié)果：①超聲檢查結(jié)果示，模型組舒張末期室間隔厚度 ，舒張末期左心室后壁厚度 ，舒張末期左心室內(nèi)徑 ，收縮末期左心室內(nèi)徑，左心室質(zhì)量指數(shù)，均較正常對(duì)照組增大（P＜0.05），而法舒地爾組與正常對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；法舒地爾組與模型組比較，上述指標(biāo)均明顯降低 (P＜0.05)。②生化檢驗(yàn)示模型組和法舒地爾組大鼠的vWF、ET-1 水平高于正常對(duì)照組 (模型組比正常對(duì)照組 P＜0.05，而法舒地爾組與正常對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 P＞0.05)；法舒地爾組與模型組比較，上述指標(biāo)均明顯降低 (P＜0.05)。③病理學(xué)結(jié)果示模型組大鼠心肌組織出現(xiàn)水腫、間質(zhì)充血、壞死；法舒地爾組心肌病變較模型組減輕。

結(jié)論：糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化大鼠存在心肌損傷，左心室重構(gòu)。法舒地爾通過(guò)改善內(nèi)皮功能，抗動(dòng)脈粥樣硬化，抑制心室重構(gòu)。