張彥　郝英霞

摘 要 目的 探討尿胰蛋白酶原激活肽測定對急性重癥胰腺炎的診斷價(jià)值。方法 選擇51例急性胰腺炎患者，按Atlanta標(biāo)準(zhǔn)分為輕型（MAP）28例，重型（SAP）23例，比較輕型和重型患者發(fā)病后、24h、48h、72h血CRP、ESR、血淀粉酶和尿TAP水平，并以尿TAP診斷試驗(yàn)與同期APACHEⅡ評分系統(tǒng)比較，確定尿TAP對SAP診斷的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確率，并觀察TAP與SAP合并癥的關(guān)系。結(jié)果 SAP患者尿TAP水平在入院時(shí)、24h、48h均高于MAP組（P<0.05），TAP 測定結(jié)果法與 APACH Ⅱ系統(tǒng)法對急性胰腺炎輕、重型的評估，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），小于、大于臨界值35 nmol/L時(shí)，尿TAP預(yù)測SAP的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為86.9%、67.8%、76.5%和78.3%、75.0%、80.4%。有無腹水及是否合并MODS，TAP的檢測結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 尿TAP水平與急性胰腺炎患者病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，在發(fā)病24h內(nèi)對早期SAP具有一定預(yù)測價(jià)值，與APACHEⅡ評分系統(tǒng)效果相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 尿胰蛋白酶原激活肽 急性重癥胰腺炎 早期診斷 預(yù)后

急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）是臨床多見急腹癥，我國AP發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。胰腺炎患者有25%[1]發(fā)展為病死率極高的重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP）。所以應(yīng)早診斷、早治療，把握疾病進(jìn)展趨勢，對急性胰腺炎的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，對加重病情的因素進(jìn)行早期干預(yù)，保存和促進(jìn)胰腺的功能和形態(tài)的恢復(fù)，防止疾病惡化。

隨著醫(yī)學(xué)研究技術(shù)進(jìn)步和研究成果不斷更新，胰腺炎尤其是急性重癥胰腺炎的發(fā)病機(jī)制和病理生理改變已慢慢被人們所了解，使急性胰腺炎治療效果及預(yù)后取得較大改善。對于急性胰腺炎嚴(yán)重程度的評估方法，常用的有Ranson、APACHE II評分預(yù)測系統(tǒng)等[2，3]，增強(qiáng)CT檢查在診斷胰腺炎時(shí)具有較好的特異性和敏感性，但其受醫(yī)院和患者經(jīng)濟(jì)雙重制約不便推廣，還可開發(fā)出其它簡便、敏感，且特異性較好的早期診斷和評估胰腺炎方法。

以往研究表明，急性胰腺炎患者尿胰蛋白酶原激活肽（Urinary trypsinogen activation peptide， TAP）的變化較C反應(yīng)蛋白（CRP）變化更早，在24 h內(nèi)即出現(xiàn)顯著改變[4]，可以作為超早期預(yù)測AP嚴(yán)重程度指標(biāo)，本文總結(jié)51例患者臨床資料，探討AP發(fā)病不同階段TAP及CRP、ESR、血清淀粉酶（S-Amy）等水平的變化，并與APACHEⅡ評分系統(tǒng)進(jìn)行比較，探討其對急性胰腺炎嚴(yán)重程度的早期評估和預(yù)后判斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008～2010我院首次發(fā)病入院的急性胰腺炎患者51例， AP診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2004年《中國急性胰腺炎診治指南（草案）》[5]進(jìn)行診斷，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消化性潰瘍；（2）伴嚴(yán)重衰竭性疾病如腫瘤、結(jié)核疾??；（3）自身免疫系統(tǒng)疾?。唬?）在院外已行液體治療或轉(zhuǎn)入病例無法早期進(jìn)行檢測者；（5）慢性胰腺炎。

51例患者男31例，女20例，年齡19～76歲，平均（47.5士26.4）歲，住院時(shí)間（2～35）d，平均（21.0士1.0）d， 根據(jù)Atlanta標(biāo)準(zhǔn)分型分為輕重2型：輕型（MAP） 28例，重型（SAP）23例。

致病原因：膽囊結(jié)石14例，膽總管結(jié)石6例，膽囊炎8例，膽囊結(jié)石術(shù)后2例，暴飲暴食5例，酒精性12例，高脂血癥2例，藥物性1例，原因不明1例。

1.2 觀察指標(biāo)

空腹采集靜脈血2mL，離心后置于–20℃冰箱內(nèi)保存；淀粉酶測定：使用Vitrs 250美國強(qiáng)生全自動生化分析儀測定；CRP：采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法，使用AEROSE美國強(qiáng)生全自動生化分析儀測定；血沉：采用魏氏法；TAP檢測：TAP 在患者入院時(shí)、24h、48h、72h各取尿樣2ml于抗凝管中，樣本中EDTA濃度為10mmol/L終末濃度是進(jìn)行保存，并使用競爭性酶聯(lián)免疫吸附法對尿液中TAP進(jìn)行檢測（試劑盒由芬蘭Biotrin 公司提供），嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，急性胰腺炎以TAP>35 nmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有檢測結(jié)果均有同一名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的臨床檢驗(yàn)醫(yī)師進(jìn)行報(bào)告。

1.3 研究方法

比較51例患者入院時(shí)、24h、48h、72h時(shí) CRP、ESR、淀粉酶和TAP值，計(jì)算TAP的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率，且與APACHⅡ系統(tǒng)進(jìn)行比較，APACHⅡ評分<9為輕型，評分≥9為重型，探討輕、重癥之間CRP、ESR、血淀粉酶、TAP值有無差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS10.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，2組間率的比較采用x2檢驗(yàn)，2組間均數(shù)的比較使用t檢驗(yàn)，TAP數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示對樣本進(jìn)行Wilconxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕型與重型急性胰腺炎CRP、ESR和S-Amy測定結(jié)果

兩組AP患者在發(fā)病初期（24h） CRP升高不明顯，MAP組和SAP組兩組間無顯著差異，48h、72h時(shí)CRP開始升高，輕重型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組AP患者發(fā)病初期（24h）ESR升高不明顯，MAP組和SAP組兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，于48h、72h開始升高，輕型與重型間有顯著差異（P<0.05），入院時(shí)、24h、48h、72h，MAP、SAP兩組血淀粉酶檢測結(jié)果無顯著差異（P>0.05）見表1。

2.2 TAP測定結(jié)果

SAP患者尿TAP水平在入院時(shí)、24h、48h均高于MAP組（P<0.05），兩組72h時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表2），TAP 測定結(jié)果法與 APACH Ⅱ系統(tǒng)法對急性胰腺炎輕、重型的評估，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表3），小于、大于臨界值35 nmol/L時(shí)，尿TAP預(yù)測SAP的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為86.9%、67.8%和76.5%和78.3%、75.0%、80.4%（見表4）。

2.3 TAP檢查結(jié)果與腹水及多器官功能障（MODS）之間的關(guān)系

TAP的檢測結(jié)果與AP有無并發(fā)癥呈正相關(guān)，其中無腹水者38例，TAP為（22.6±4.8）nmol/L，腹水者13例，TAP為（67.5±6.2）nmol/L，未發(fā)生MODS者43例，TAP為（20.3±5.9）nmol/L，發(fā)生MODS者8例，TAP為（93.3±14.6）nmol/L，有無腹水及是否合并MODS，TAP的檢測結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。

3 討論

急性胰腺炎診斷治療中，嚴(yán)重度分級是一關(guān)鍵問題，直接影響著AP預(yù)后判斷及治療方案制定。按照廣泛應(yīng)用的Atlanta分級標(biāo)準(zhǔn)，“重癥”病例包括多項(xiàng)局部或全身并發(fā)癥，這些并發(fā)癥與疾病死亡率增加有關(guān)。但是近期臨床研究表明，這些并發(fā)癥在提示預(yù)后方面的價(jià)值各異，有的并發(fā)癥本身并不威脅生命，因此，由Atlanta標(biāo)準(zhǔn)定義的“重癥”必須與“預(yù)后預(yù)測因子”區(qū)別開來，后者提示生存率降低。在發(fā)病后的第一周內(nèi)，胰腺炎相關(guān)的器官衰竭可作為預(yù)測嚴(yán)重度及預(yù)后的因子。

SAP的預(yù)后有賴于早期診斷、早期治療，出現(xiàn)癥狀后血淀粉酶測定，目前仍然是臨床上用于診斷AP的指標(biāo)之一，但由于淀粉酶半衰期短，易從血循環(huán)中清除，且胰腺實(shí)質(zhì)廣泛破壞后AP發(fā)作，使AP病情的嚴(yán)重程度與淀粉酶升高程度并不一致。48h進(jìn)行評估的C-反應(yīng)蛋白（CRP），雖然CRP不能用于估計(jì)預(yù)后，但其仍然可用于評估AP發(fā)病的嚴(yán)重程度，是診斷SAP的可靠指標(biāo)。入院后48 h評估的Ranson和Imire評分，以及APACHE II等方法，均適合重癥胰腺炎早期、快速、簡單的判斷。癥狀出現(xiàn)一周以后，增強(qiáng)CT和MRI能準(zhǔn)確地對局部并發(fā)癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級， CT嚴(yán)重度指數(shù)是進(jìn)行AP嚴(yán)重度分級的可靠方法，而且CT能夠顯示局部炎癥范圍及局部并發(fā)癥的復(fù)發(fā)情況，但CT檢查價(jià)格昂貴，而目在我國目前衛(wèi)生條件下仍無法普及，尤其在基層醫(yī)院仍無法使用，且有研究表明，CT形態(tài)學(xué)指標(biāo)并不能用于區(qū)分重型和輕型患者。

胰腺組織間質(zhì)細(xì)胞可以分泌大量的胰蛋白酶原，其活化后將引起胰腺組織的自身消化，導(dǎo)致重癥胰腺炎的發(fā)生，另外胰蛋白酶原活化后將引起機(jī)體炎癥性細(xì)胞因子的大量激活，發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)綜合征，致使SAP患者出現(xiàn)MODS，所以胰蛋白酶原水平的升高可以作為急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展的嚴(yán)重特異性指標(biāo)[6]。人體胰腺細(xì)胞可以合成胰蛋白酶原-型和Ⅱ型兩種不同類型的胰蛋白酶前體，其中Ⅰ型胰蛋白酶原含量較高，但兩種胰蛋白酶原的分子量相近，而且其核酸組成也相似。人兩種胰蛋白酶原在激活后均能釋放TAP，一種胰蛋白酶原氨基端的短肽。發(fā)生急性胰腺炎時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的TAP很快即通過胰腺組織釋放進(jìn)入腹腔和血液系統(tǒng)，其中24h左右達(dá)到峰值，且因其分子量較小，較易被腎臟組織清除從尿液中排出，所以本研究通過探討尿液TAP水平預(yù)測急性重癥胰腺炎的嚴(yán)重程度。輕型組患者尿液中各時(shí)相均可檢測出TAP機(jī)可能是因?yàn)橐认傧倥菁?xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原的激活因其胰腺細(xì)胞的水腫及輕度的壞死，但是通過CT檢查較難發(fā)現(xiàn)，對于重型胰腺炎[7]，則可能是因?yàn)榧せ詈蟮囊鹊鞍酌冈M(jìn)入門靜脈血液循環(huán)，出現(xiàn)胰腺的出血和嚴(yán)重壞死，機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥因子發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合癥導(dǎo)致MOSD。

TAP作為胰蛋白酶原激活后釋放的一種小分子肽鏈，在檢測急性胰腺炎時(shí)具有較高的特異性，在發(fā)病后的8h甚至4h內(nèi)即可在患者的血漿和尿液中檢測到，且其濃度高低與病情嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性[8]，而且臨床上對于尿TAP的檢測方法較為簡單，在對尿TAP進(jìn)行檢測時(shí)，發(fā)現(xiàn)其具有良好的熱穩(wěn)定性，且是一種代謝終產(chǎn)物，無內(nèi)在的生化活性，針對與重癥胰腺炎患者，隨著胰腺重癥的炎癥加重，壞死組織越來越多，胰蛋白酶原的激活后TAP的釋放隨之增加[9]，所以尿TAP能有效預(yù)測AP發(fā)病后24h內(nèi)的嚴(yán)重程度[7]，提高早期預(yù)測AP嚴(yán)重性、預(yù)測患者預(yù)后，更好地把握患者治療方向，但是血液中TAP很快進(jìn)入腎臟，所以尿液中的TAP含量相對于血液更加穩(wěn)定。本研究示以35nmol/L為臨界值[10]，TAP預(yù)測SAP的靈敏度和特異度分別86.9%和67.8%，對預(yù)測急性胰腺炎患者入院后，是否發(fā)生SAP有重要的臨床參考價(jià)值[11]，即急性胰腺炎患者入院后，如果24 h內(nèi)TAP>35nmol/L發(fā)生SAP的可能性較大，但72 h后特異性較低。

SAP患者尿24h內(nèi)TAP水平顯著高于MAP者，在合并腹水及MODS患者尤為明顯，表明尿TAP水平與急性胰腺炎患者病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]，在發(fā)病24h內(nèi)對早期SAP具有一定預(yù)測價(jià)值，與APACHEⅡ評分系統(tǒng)效果相當(dāng)。

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