翟曉曉

[摘要]miRNA是一族非編碼小RNA，具有極為重要的基因調(diào)控作用。miRNA 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有癌基因和抑癌基因的功能，并且在不同的腫瘤當中具有特異性的表達譜。下面就miRNA 的形成、與腫瘤的關(guān)系等作一綜述。

[關(guān)鍵詞] miRNA； 腫瘤

miRNA（microRNA）是存在于真核細胞當中具有進化保守性的一族非編碼小片段 RNA，為 18～24 bp 大小，通過與靶基因 mRNA 的堿基互補配對來影響mRNA 的穩(wěn)定性或抑制其翻譯，實現(xiàn)對蛋白表達的調(diào)控。mi RNA 是極為重要的一種基因調(diào)控物質(zhì)，調(diào)控大約 30%的人類基因的轉(zhuǎn)錄，控制著細胞的分化、增殖和程序性細胞死亡等多種重要生理過程。與多種疾病，特別是腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[1]。

1 miRNA 的概述

當前研究表明， miRNA基因由RNA聚合酶Ⅱ或聚合酶Ⅲ， 在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄成初級轉(zhuǎn)錄物（pri-miRNA），后經(jīng)Drosha酶剪切形成約70nt的miRNA前體（pre-miRNA），在核輸出蛋白-5（exprotin-5）的作用下轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)中， 最后在切酶（dicer）作用下產(chǎn)生成熟的miRNA。成熟的miRNA與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RNA induced silencing complex， RISC）結(jié)合， 通過與靶mRNA的特定序列互補或不完全互補結(jié)合，誘導(dǎo)靶mRNA剪切或者阻止其翻譯。miRNA基因具有前體折疊形成莖環(huán)或類似莖環(huán)的二級結(jié)構(gòu)的特點，以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在于基因組中，而且絕大部分定位于基因間隔區(qū)，其轉(zhuǎn)錄獨立于其他基因，并不翻譯成蛋白質(zhì)，且在相近或多物種中具有保守性[2]。

2 微小 RNA 與腫瘤的關(guān)系

2.1與腫瘤相關(guān)的miRNA

miRNA的表達失調(diào)與多種腫瘤有關(guān)，目前認為miRNA既可充當腫瘤抑制基因又可作為致癌基因。近來一項研究顯示約有50%以上已闡明的人類miRNA位于腫瘤相關(guān)的染色體區(qū)域，包括染色體組脆性位點、染色體擴增區(qū)、缺失區(qū)等，這表明miRNA可能參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。例如線蟲Iin-4的同系物mir-125b-1定位于染色體11q24的脆性位點，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宮頸癌的細胞亞群中表達缺失。Calin等的報道首次顯示miRNA可充當腫瘤抑制基因，B細胞慢性淋巴細胞白血?。–LL）的患者常出現(xiàn)兩簇miRNA基因mir-15a和mir-16-1的表達缺失或下調(diào)。65%以上的CLL患者、50%的套細胞淋巴瘤患者、！16%一40%的多發(fā)性骨髓瘤和60%的前列腺癌患者均出現(xiàn)13ql4部位的缺失。另外有研究顯示，miRNA表達下調(diào)與腫瘤形成關(guān)系密切。例如結(jié)腸癌中miR-143和miR-145的表達水平顯著降低。然而，miR-143和miR-145作為腫瘤抑制基因的作用并非專屬于結(jié)腸組織，在乳腺癌、前列腺癌、子宮癌、淋巴瘤等多種腫瘤細胞系中其表達量也明顯下調(diào)。要證明此類miRNA是對腫瘤形成產(chǎn)生直接作用還是僅僅在腫瘤中的表達受到特定的調(diào)節(jié)尚需更深入的研究[3]。

2.2 miRNA表達譜有助于腫瘤的診斷

Northern印跡分析和miRNA微陣列可用來確定人類miRNA基因表達的組織特異性"在特定器官中觀察到的獨特的miRNA表達譜，證明了發(fā)育過程中miRNA對干細胞維持和指導(dǎo)細胞分化具有重要作用。研究人員現(xiàn)開始使用miRNA表達譜對腫瘤進行分子分類，并且確定可預(yù)測預(yù)后良好的miRNA分子靶標。由于miRNA芯片技術(shù)日益成熟且具有高通量、操作簡便等優(yōu)勢，2004年起被廣泛地應(yīng)用于miRNA表達水平的檢測"，Lu等研究發(fā)現(xiàn)，只包括200個左右miRNA的表達譜就可以對人類腫瘤進行準確的分類[4]。

2.3未來的miRNA療法

miRNA具有重要的腫瘤抑制基因功能，因此可能對腫瘤的基因治療產(chǎn)生重大影響。通過對腫瘤與正常組織的miRNA表達水平進行比較，進行大規(guī)模的miRNA表達掃描，有助于鑒定新的腫瘤相關(guān)miRNA"采用與cheng等類似的實驗方法對miRNA進行功能掃描，以確定那些能特異性調(diào)控細胞增殖和凋亡的miRNA基因。不久的將來，針對致癌性miRNA的合成型反義寡聚核營酸，即抗miRNA寡聚核普酸（AMO）有望用于臨床，從而有效地滅活具有促癌作用的miRNA的臨床上可以通過持續(xù)地給予2-O-甲基化或者閉鎖性核普酸等修飾的反義寡聚核昔酸使miRNA失活，這些修飾使得寡核普酸更穩(wěn)定，毒性更低，體內(nèi)半衰期更長[5]。

3 展望

同一個miRNA分子在不同的組織中可能發(fā)揮截然不同的作用， miRNA的表達水平及活性受到多種因素的影響，從miRNA分子的合成、剪切、出核，到發(fā)揮作用時的其他輔助因子，以及RNA的二級和三級結(jié)構(gòu)等。所以，miRNA對基因的調(diào)節(jié)作用是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。在細胞整體水平研究miRNA的功能，以及由miRNA表達水平變化引起的總的基因表達譜的變化，要比研究單一的miRNA與其作用的靶基因之間的線性關(guān)系更為重要。需要學者們提出新的研究思路，從而使miRNA更好的應(yīng)用于研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及治療的研究。

參考文獻

[1]康春生，尤永平，蒲佩玉.miRNA在惡性腫瘤診斷與治療中的進展[s].中國神經(jīng)腫瘤雜志，2007，5（2）：138一141.

[2]王謹，楊慧玲.微小RNA與腫瘤[s].國際內(nèi)科學雜志，2007，34（3）：131一134.

[3]高寧.微小RNA與腫瘤[J].國際口腔醫(yī)學雜志，2008， 35（5）；562-564.

[4]陳樺，王小琦，梁瓊.微小RNA與癌癥的診斷、治療及轉(zhuǎn)移[J].蘭州大學學報2009， 35（4）；82-86.

[5]趙曉鴻，赫婕.微小RNA與腫瘤[J].中華腫瘤防治雜志2010，17（7）：547-550.