張燕，任藝虹，周超飛，張慶考，劉國(guó)樹，劉陪沛

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(冠脈)介入治療(PCI)的開展，有效降低了冠心病患者的死亡率，同時(shí)也帶來了支架內(nèi)血栓等一系列問題，急性、亞急性支架內(nèi)血栓(acute/subacute stent thrombosis，AST/SST)是 PCI術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率高。ESTROFA多中心研究顯示AST/SST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為糖尿病、腎功能不全、急性冠脈綜合征、ST段抬高型心肌梗死、支架長(zhǎng)度、左前降支病變［1］。本文旨在進(jìn)一步篩選PCI術(shù)后并發(fā)AST/SST的危險(xiǎn)因素，以早期識(shí)別高?；颊哌M(jìn)而采取更加積極的預(yù)防措施。

1 資料與方法

對(duì)象與方法:入選2007-01至2011-01我院因冠心病接受PCI術(shù)患者［參照美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)2004年冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者經(jīng)冠脈造影確診，至少1支主要冠脈狹窄≥50%］共5129例:其中PCI術(shù)后出現(xiàn)AST/SST 43例作為AST/SST組;按年齡、性別匹配原則抽取PCI術(shù)后未出現(xiàn)AST/SST者(抽取129例作為對(duì)照，臨床資料不完整9例)120例作為對(duì)照組。記錄研究對(duì)象一般資料:年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠心病家族史及術(shù)后抗血小板藥物使用情況。入院后即測(cè)生化指標(biāo):血脂包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇，空腹血糖，血肌酐，監(jiān)測(cè)血壓、心率并于24 h內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查。冠脈造影資料分析:記錄病變血管狹窄部位、程度(以管腔狹窄≥50%為有意義狹窄)、支數(shù)(2支及2支以上血管狹窄定義為多支病變)、支架數(shù)目、長(zhǎng)度及貼壁情況。

定義:2007年美國(guó)學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)的AST/SST新定義:急性支架內(nèi)血栓指支架置入術(shù)后24 h內(nèi)形成的血栓;亞急性支架內(nèi)血栓指支架置入術(shù)后1～30 d內(nèi)形成的血栓。明確的支架內(nèi)血栓是指根據(jù)臨床表現(xiàn)疑為支架內(nèi)血栓者經(jīng)冠脈造影證實(shí)有阻塞血流的血栓或病理證實(shí)血栓形成［2］。高血壓診斷參考2010年中國(guó)高血壓防治指南［3］。高脂血癥診斷參照2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南［4］。吸煙定義為吸煙2年以上，每天吸煙≥5支。支架貼壁不良定義為經(jīng)血管內(nèi)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)至少一個(gè)支架梁與血管壁發(fā)生明顯分離，支架后方存在閃爍的血流相，且發(fā)生部位沒有分支［5］。根據(jù)1998年ACC/AHA制定的標(biāo)準(zhǔn)將冠脈病變分A型、B型及C型，其中B型又分B1及B2型。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。條件logistic回歸分析篩選AST/SST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并計(jì)算比值比及其95%可信區(qū)間。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組冠心病危險(xiǎn)因素

5129例患者PCI術(shù)后出現(xiàn)AST/SST 43例，發(fā)生率0.84%。AST/SST平均時(shí)間(4.1±5.7)d，院內(nèi)死亡率13.95%(6/43)。AST/SST組糖尿病的比例［30.2%(13/43)］高于對(duì)照組［10.8%(13/120)］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、高脂血癥、吸煙、早發(fā)冠心病家族史兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。表1

表1 兩組冠心病危險(xiǎn)因素［例(%)］

2.2 兩組臨床資料比較

與對(duì)照組相比，AST/SST組支架置入前1周內(nèi)心絞痛發(fā)作比例及支架置入前1個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死史比例均高于對(duì)照組(P＜0.05、＜0.01)，而且血肌酐、空腹血糖高于對(duì)照組(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左心室射血分?jǐn)?shù)、血壓、血脂等各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。表2

表2 兩組患者臨床資料的比較()

表2 兩組患者臨床資料的比較()

注:與對(duì)照組比較*P＜0.05＊＊P＜0.01。1mmHg=0.133 kPa 縮略語注見表1

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2.3 兩組冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較

AST/SST組出現(xiàn)B2/C病變比例(93.0%)高于對(duì)照組(75.0%)，支架貼壁不良比例 AST/SST組(23.3%)明顯高于對(duì)照組(5.8%)，支架數(shù)目AST/SST組［(2.58±1.45)支］明顯多于對(duì)照組［(1.79±1.02)］支，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05～0.01)。表3

表3 兩組冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較［%(支)］

2.4 條件logistic回歸分析經(jīng)皮冠脈介入治療后并發(fā)急性、亞急性支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)因素

將AST/SST作為因變量，將冠心病的高危因素和臨床特點(diǎn):糖尿病、急性心肌梗死、血糖、血肌酐、左心室射血分?jǐn)?shù)，介入治療因素:B2/C型病變、支架數(shù)目、支架貼壁不良、停用雙聯(lián)抗血小板藥物逐個(gè)引入方程，結(jié)果顯示:急性心肌梗死、糖尿病、多支架置入、支架貼壁不良是AST/SST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均＜0.05)，高左心室射血分?jǐn)?shù)是PCI術(shù)后并發(fā)AST/SST的保護(hù)因素(P＜0.05)。表4

表4 急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)因素

3 討論

隨著PCI技術(shù)廣泛開展，PCI術(shù)后并發(fā)癥日益受到人們的關(guān)注。支架內(nèi)血栓是PCI術(shù)后威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道支架內(nèi)血栓發(fā)生率1% ～5%［6-9］，死亡率高達(dá)20% ～25%［10］。本研究顯示AST/SST發(fā)生率為0.84%，院內(nèi)死亡率為13.95%，支架內(nèi)血栓的發(fā)生率稍低，可能與我們僅將PCI術(shù)后經(jīng)我院冠脈造影證實(shí)的AST/SST納入統(tǒng)計(jì)有關(guān)。

目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均證實(shí)支架內(nèi)血栓是多因素共同作用的結(jié)果［11-13］，本研究表明AST/SST主要與以下因素有關(guān):①冠心病危險(xiǎn)因素:AST/SST組傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素中糖尿病患者比例顯著增加，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符［13］，考慮為糖尿病患者的冠脈多為多支血管病變、彌漫性長(zhǎng)病變或分叉病變，需要多個(gè)支架置入有關(guān)。②臨床特點(diǎn):AST/SST組患者發(fā)病前1周多有反復(fù)心絞痛發(fā)作，未進(jìn)行早期有效再灌注治療，增加了支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn);本研究還發(fā)現(xiàn)AST/SST組近1個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死患者占58.1%(25/43)，比例顯著增高，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道急性心肌梗死是支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］相一致，除急性心肌梗死患者血液高凝狀態(tài)外，考慮缺血再灌注損傷機(jī)制可能亦參與了支架內(nèi)血栓形成。另外，AST/SST組就診時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)低，血肌酐水平高提示積極改善心、腎功能是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的有效措施。③支架本身:支架為外源性金屬異物，有致血栓形成作用，藥物涂層支架與金屬裸支架相比，可有效抑制內(nèi)膜增生，但同時(shí)造成內(nèi)皮化延遲。另外，支架本身的相容性和內(nèi)皮修復(fù)不全也可誘發(fā)血液高凝狀態(tài)，這些因素進(jìn)一步促進(jìn)了血栓的形成［15］。④病變本身:分析發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)AST/SST組B2/C型病變的比例較對(duì)照組明顯增多，雖logistic回歸分析未顯示B2/C型病變是AST/SST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。⑤介入手術(shù)技術(shù):支架貼壁不良是增加支架內(nèi)血栓形成的又一危險(xiǎn)因素，本研究AST/SST組的貼壁不良發(fā)生率為23.3%(10/43)，而對(duì)照組僅為5.8%(7/120)，支架貼壁不良可造成局部血流動(dòng)力學(xué)改變以及血管內(nèi)皮化延遲，成為血栓形成的基礎(chǔ)。Cheneau等［16］血管內(nèi)超聲結(jié)果顯示，支架置入術(shù)后的管腔形態(tài)不滿意是術(shù)后亞急性血栓形成主要預(yù)測(cè)因素。此外，支架置入過程中導(dǎo)引鋼絲通過、球囊擴(kuò)張及支架釋放均可損傷血管內(nèi)膜，導(dǎo)致膠原纖維暴露，激活外源性凝血系統(tǒng)，這些操作過程中的技術(shù)因素均是支架內(nèi)血栓形成的重要因素。⑥停用抗血小板藥物:近期研究發(fā)現(xiàn)抗血小板治療不充分是AST/SST的最主要原因［12］。因藥物涂層支架抑制新生內(nèi)膜增殖和血管的內(nèi)皮化，內(nèi)皮化延遲使支架段血管壁失去天然的抗血栓屏障，易致血小板聚集和微血栓形成，進(jìn)而誘發(fā)血栓形成。目前主張藥物涂層支架術(shù)后進(jìn)行充分、長(zhǎng)期的強(qiáng)化抗血小板治療，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷9～12個(gè)月。建議支架內(nèi)血栓高?；颊呓槿胫委煹膰中g(shù)期，聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等多種抗凝和抗血小板藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療。Schulz等［17］的一項(xiàng)為期4年關(guān)于藥物涂層支架血栓與停用氯吡格雷相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)停用氯吡格雷與術(shù)后6個(gè)月內(nèi)支架內(nèi)血栓顯著相關(guān)，中斷氯吡格雷的治療是6個(gè)月內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。本研究血栓組有5例停用雙聯(lián)抗血小板藥物而對(duì)照組無停用抗血小板藥物的情況。因此，充分的抗血小板治療才能保證介入手術(shù)安全性。

本研究局限性:因AST/SST的發(fā)生率相對(duì)較低，本研究單中心回顧性分析，病歷樣本例數(shù)偏少，尚需更大規(guī)模、更多樣本的多中心臨床研究，此外病歷資料中對(duì)于AST/SST組支架置入前1周的心絞痛記錄不能避免沒有遺漏，在以后的研究中需要注意改進(jìn)。

［1］de la Torre-Hernández JM，Alfonso F，Hernández F，et al.Drug-eluting stent thrombosis:results from the multicenter Spanish registry ESTROFA.J Am Coil Cardiol，2008，51:986-990.

［2］Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials:a case for standardized definations.Circiulation，2007，115:2344-2351.

［3］中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010.中華高血壓雜志，2010，19:701-742.

［4］中國(guó)成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志，2007，35:390-419.

［5］杜潤(rùn)，張瑞巖.晚期支架貼壁不良研究進(jìn)展.國(guó)際心血管病雜志，2008，35:353-356.

［6］Palmerini T，Dangas G，Mehran R，et al.Predictors and implications of stent thrombosis in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:the ACUITY Trial.Circ Cardiovasc Interv，2011，4:577-584.

［7］Kimura T，Morimoto T，Kozuma K，et al.Comparisons of baseline demographics，clinical presentation，and long-term outcome among patients with early，late，and very late stent thrombosis of sirolimus-eluting stents:Observations from the Registry of Stent Thrombosis for Review and Reevaluation(RESTART).Circulation，2010，122:52-61.

［8］Dangas GD，Caixeta A，Mehran R，et al.Frequency and predictors of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction.Circulation，2011，123:1745-1756.

［9］Heestermans AA，van Werkum JW，Zwart B，et al.Acute and subacute stent thrombosis after primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction:incidence，predictors and clinical outcome.J Thromb Haemost，2010，8:2385-2393.

［10］Kuchulakanti PK，Chu WW，Torguson R，et al.Correlates and longterm outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimus-and paclitaxel-eluting stents.Circulation，2006，113:1108-1113.

［11］高立建，陳俊，陳紀(jì)林，等.冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓病理生理機(jī)制和臨床研究進(jìn)展.中國(guó)循環(huán)雜志，2007，22:396-398.

［12］D’Ascenzo F，Bollati M，Clementi F，et al.Incidence and predictors of coronary stent thrombosis:Evidence from an international collaborative meta-analysis including 30 studies，221，066 patients，and 4276 thromboses.Int J Cardiol，2012.［Epub ahead of print］.

［13］Heestermans AA，van Berkum JW，Zwart B，et al.Acute and subacute stent thrombosis after primary PCI for ST-segment elevation myocardial infarction incidence，predictors and clinical outcom.J Thromb Haemost，2010，8:2385-2393.

［14］Park KW，Hwang SJ，Kwon DA，et al.Characteristics and Predictors of Drug-Eluting Stent Thrombosis-Results From the Multicenter’Korea Stent Thrombosis(KoST)’Registry.Circulation Journal，2011，75:1626-1632.

［15］HARPER RW.Drug-eluting coronary stents--a note of caution.Med J Aust，2007，186:253-255.

［16］Cheneau E，Leborgne L，Mintz GS，et al.Predictors of subacute stent thrombosis:results of a systematic intravascular ultrasound study.Circulation，2003，108:43-47.

［17］Schulz S，Schuster T，Mehilli J，et al.Stent thrombosis after drug-eluting stent implantation:incidence，timing，and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4-year period.Euro Heart J，2009，30:2714-2721.