馬捷

【摘要】甲硝唑?qū)Υ蠖鄶?shù)厭氧菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，目前臨床上主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的呼吸道和皮膚軟組織等方面的感染，此外還廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療口腔厭氧菌感染，可以說(shuō)甲硝唑是大家都比較熟悉的常用藥物，然而由于甲硝唑的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率較高，所以本文主要對(duì)甲硝唑口含片的制備工藝進(jìn)行了系統(tǒng)的分析和研究，以此來(lái)減少甲硝唑的不良反應(yīng)，增加甲硝唑的局部用藥功效。

【關(guān)鍵詞】甲硝唑口含片；不良反應(yīng)；制備工藝；

【中圖分類號(hào)】R943 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-5158（2013）01—0345—01

甲硝唑口含片的制備工藝可以給藥物的質(zhì)量研究提供有效信息。質(zhì)量研究必須基于制備工藝進(jìn)行，根據(jù)制備工藝引入的雜質(zhì)情況進(jìn)行方法專屬性的研究才能有效地檢出雜質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也必須根據(jù)工藝中可能引入的雜質(zhì)晴況來(lái)制訂相應(yīng)的控制項(xiàng)目和限度，只有這樣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

一、甲硝唑口含片制備工藝的重要性

1、能夠減少甲硝唑不良反應(yīng)的發(fā)生率

甲硝唑是WHO推薦的抗厭氧菌感染的首選藥物，臨床廣泛用于治療由厭氧菌感染引起的口腔疾病。但口服甲硝唑不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。因此擬將甲硝唑制備成口含片，以增加甲硝唑局部療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2、能夠提高生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)水平

原料藥的制備工藝反映了藥物的研發(fā)水平，一般有實(shí)力的科研水平高的企業(yè)都會(huì)采用先進(jìn)技術(shù)或試劑，通過(guò)提高工藝水平來(lái)不斷降低產(chǎn)品成本，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，以不斷增加產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。如果采用落后工藝的生產(chǎn)企業(yè)會(huì)逐步的被市場(chǎng)淘汰，因此原料藥制備工藝水平從一定程度上反映了生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)水平。

3、甲硝唑口含片的制粒優(yōu)點(diǎn)

制備方法主要有制粒壓片法和直接壓片法，制粒的優(yōu)點(diǎn)主要能夠改善物料流動(dòng)性，有效防止各種成分因粒度、密度的差異在混合過(guò)程中產(chǎn)生離析。還能避免或減少粉塵，靈活調(diào)整松密度，改善溶出與崩解性能。在改善物料在制片過(guò)程中壓力傳遞的均勻性也有很大作用。直接壓片法的工藝過(guò)程比較簡(jiǎn)單，有利于連續(xù)化和自動(dòng)化生產(chǎn)，具有生產(chǎn)工序簡(jiǎn)單、設(shè)備少、輔料用量少、產(chǎn)品崩解快或藥物溶出快等優(yōu)點(diǎn)。片劑的運(yùn)輸、貯存及攜帶、應(yīng)用都比較方便，這正是片劑突出的特點(diǎn)之一。凡屬揮發(fā)性或遇熱分解的藥物，在制片過(guò)程中應(yīng)避免受熱損失，制片的顆粒應(yīng)控制水分以防止片劑在貯藏期間發(fā)霉、變質(zhì)、失效?？梢哉f(shuō)藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭弧?/p>

二、甲硝唑口含片制備工藝的過(guò)程

制備工藝的變化會(huì)使產(chǎn)品的雜質(zhì)含量增加，或產(chǎn)生一些新的雜質(zhì)，這就可能會(huì)使產(chǎn)品產(chǎn)生新的毒副作用或使藥效降低，由此可見(jiàn)，原料藥的制備在藥品的生產(chǎn)和研究中處于基礎(chǔ)地位，如果原料藥的制備工藝發(fā)生變化，那么藥品的其他方面也需要進(jìn)行相應(yīng)的研究和變化以適應(yīng)這種變更。

1、儀器與試藥

制備要考慮到發(fā)生氣體的反應(yīng)容易進(jìn)行并便于控制，反應(yīng)條件容易滿足。另外還要考慮這些反應(yīng)試劑是否容易獲取，制得的氣體是否純凈，以及尾氣的處理是否方便。儀器的準(zhǔn)備主要是旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、溶出度測(cè)定儀、CJY-2A片劑硬度脆碎度測(cè)定儀和ZB-2智能崩解儀，原料藥為甲硝唑，除此之外還需要蒸餾水，為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何防腐劑。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射液的配制，其他輔料均為藥用標(biāo)準(zhǔn)。

2、方法與結(jié)果

2.1 制備工藝

主藥和輔料一般需經(jīng)過(guò)粉碎、過(guò)篩、干燥等加工處理后再混合。易受潮結(jié)塊的原輔料須先干燥后再粉碎過(guò)篩。毒性藥品、貴重藥品和有色原輔料宜更細(xì)些以便混合均勻，使含量準(zhǔn)確，并能避免裂片、黏沖和花斑等現(xiàn)象。甲硝唑的制備需將藥物與輔料粉碎，分別過(guò)100目篩，按處方量稱甲硝唑、蔗糖粉、阿斯巴甜、甘露醇混勻后，加入適量的蒸餾水制軟材，過(guò)20目篩制粒，然后進(jìn)行干燥，過(guò)16目篩整粒。在加入檸檬香精、CMS-Na和硬脂酸鎂（0.5%）混勻后壓片。由于黏合劑的用量及混合條件等對(duì)所制得顆粒的密度和硬度有一定影響，一般黏合劑用量多、混合時(shí)的強(qiáng)度大、時(shí)間長(zhǎng)則所制得顆粒的硬度大。潤(rùn)濕劑或黏合劑的用量應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)而定，如粉末細(xì)、質(zhì)地疏松，干燥及黏性較差的粉末，應(yīng)酌量多加，反之用量應(yīng)酌減。

2.2 輔料篩選

2.2.1 各項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定

在質(zhì)量評(píng)價(jià)上采用L9（34）設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度和體外溶出度作為考察指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)分?？诟兄笜?biāo)評(píng)價(jià)結(jié)果為甜玢，微甜3分，微苦1分和苦0分。外觀指標(biāo)評(píng)價(jià)為完整有光潔，色澤均勻5分，僅色澤不均勻2分，其余計(jì)0分。崩解時(shí)限（min）指標(biāo)評(píng)價(jià)為10-0.5×丨20-崩解時(shí)間丨。硬度指標(biāo)評(píng)價(jià)為8-丨8-硬度丨。體外溶出度指標(biāo)評(píng)價(jià)為0.2×百分?jǐn)?shù)。按Ch，P（2005）附錄規(guī)定的測(cè)定方法測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。

2.2.2 因素水平的確定

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)影響甲硝唑口含片質(zhì)量較大的因素為蔗糖粉、阿斯巴甜、檸檬香精和CMS-Na的用量。采用正交實(shí)驗(yàn)的方法可測(cè)出優(yōu)化因素水平。以填充劑甘露醇補(bǔ)足片制備分散片，篩選最佳處方，蔗糖粉和阿斯巴甜為主藥用量百分?jǐn)?shù)，而檸檬香精和CMS-Na的用量為干顆粒的百分?jǐn)?shù)。由直觀分析和方差分析可知，各因素對(duì)制備效果的影響程度依次為蔗糖粉、阿斯巴甜、檸檬香精及CMS-Na的用量，蔗糖粉和阿斯巴甜因素影響有顯著性差異。故甲硝唑口含片的工藝處方為甲硝唑200 g、蔗糖粉40 g、甘露醇10 g、阿斯巴甜20 g、檸檬香精4%、CMS-Na0.2%和硬脂酸鎂0.5%。

2.3 工藝驗(yàn)證試驗(yàn)

經(jīng)過(guò)工藝驗(yàn)證階段的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虮ＷC工藝的穩(wěn)定。臨床試驗(yàn)完成后根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果和前期的工藝研究和積累最終確定工藝，目的是考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)?，F(xiàn)以10倍的處方量制備樣品3批，通過(guò)考察片劑的質(zhì)量，來(lái)對(duì)制備工藝進(jìn)行驗(yàn)證。考察結(jié)果表明該制備工藝條件下，制粒及壓片情況都非常良好，且制成的片劑亦能符合《藥典制劑通則》中的相關(guān)規(guī)定，該制備工藝穩(wěn)定可行。

3、討論

甲硝唑是治療厭氧菌感染的常用藥物，根據(jù)甲硝唑的藥理作用機(jī)制將甲硝唑制備成口含片可以產(chǎn)生持久的局部作用，可以直接作用于口腔和咽喉部位，局部藥物的濃度高、起效快，療效好，并可減少不良反應(yīng)，在價(jià)格上較便宜，值得推廣應(yīng)用。甲硝唑有微臭，味苦而略咸。根據(jù)口含片的劑型特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)選用口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度、體外溶出度作為考察指標(biāo)。試驗(yàn)過(guò)程中，將硬度控制在8 kg左右、崩解時(shí)限控制在20 min左右時(shí)，甲硝唑口含片的作用時(shí)間和作用效果達(dá)到最佳值。

結(jié)束語(yǔ)

甲硝唑已廣泛用于治療或預(yù)防厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染。其口服吸收好，在體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入唾液、乳腺、肝膿瘍的膿液中，也可進(jìn)入腦脊液。但在使用過(guò)程中，還是有個(gè)別患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)該引起臨床的高度重視。

參考文獻(xiàn)

[1]熊偉.甲硝唑含片治療牙周炎100例臨床分析[J].口腔醫(yī)學(xué)，2006，26（4）：310

[2]凌志敏，李娟，曾翠梅，等.正交設(shè)計(jì)優(yōu)化鹽酸氨溴索口含片的制備[J].藥學(xué)與臨床研究，2008，16（5）：360-363

[3]唐建華.新型矯味劑在藥物口服制劑中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥業(yè)，2007，16（18）：59

[4]張明，張力平.對(duì)于口服藥物掩味方法的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（13）：195

[5]李海麗.阿奇霉素顆粒劑制備工藝研究[J].中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志，2008，14（11）：1618

[6]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：123