王 婷，馬 云

紫杉醇具有聚合和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管的作用，可阻斷細(xì)胞于細(xì)胞周期的G2與M期，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。紫杉醇已在實(shí)體腫瘤中得到廣泛應(yīng)用，也有臨床試驗(yàn)證實(shí)單用或聯(lián)合順鉑或5－氟尿嘧啶(5－Fu)也有一定療效[1－2]。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服制劑，包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西。與5－Fu相比，替吉奧具有能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性、明顯減少藥毒性、給藥方便等優(yōu)勢(shì)，單藥治療晚期胃癌的反應(yīng)率可達(dá)20% ～50%[3－4]。日本多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的反應(yīng)率可達(dá)40% ～60%[5－6]。因此，本研究中應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案一線化療晚期胃癌，觀察其療效、毒性、耐受性等。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選條件:年齡18～75歲;經(jīng)病理學(xué)確診的晚期胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)，有可測(cè)量病灶(螺旋CT掃描不小于10 mm);ECOGPS評(píng)分為0～1分;預(yù)計(jì)生存期不少于3個(gè)月;主要器官功能正常，即血常規(guī)檢查標(biāo)準(zhǔn)需符合血紅蛋白(Hb)≥90 g/L(14 d內(nèi)未輸血)、中性粒細(xì)胞 (ANC)≥1.5 ×109/L、血小板 (PLT)≥80×109/L，生化檢查需符合 BIL＜1.25倍正常值上限(ULN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT和AST)＜2.5×ULN，如有肝轉(zhuǎn)移，則ALT和AST＜5×ULN，血清肌酐(Cr)≤1×ULN，內(nèi)生肌酐清除率＞50 mL/min(Cockcroft－Gault公式);既往未接受過(guò)姑息放化療;受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪?；颊咴邮苓^(guò)新輔助治療的紫杉醇或替吉奧治療間隔時(shí)間超過(guò)4周的仍可入選。合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾病、腦轉(zhuǎn)移、其他腫瘤以及對(duì)紫杉醇或替吉奧類似藥物過(guò)敏不得入選。

1.2 ECOG PS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]

0分:活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異;1分:能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng);2分:能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，白天不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng);3分:生活僅能部分自理，白天一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅;4分:臥床不起，生活不能自理;5分:死亡。

1.3 方法

采用3周治療方案，紫杉醇(商品名福王，揚(yáng)子江藥業(yè))，175 mg/m2，第1天靜脈注射3 h;替吉奧(商品名維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè))依據(jù)體表面積(＜ 1.25 m2，40 mg;1.25 ～ 1.5 m2，50 mg;＞1.5 m2，60 mg)連服第 1 至 14 天，1 天 2 次，早晚口服。連續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展，或毒性不可耐受，或患者拒絕治療退出研究。紫杉醇預(yù)處理方案按說(shuō)明書給予。允許應(yīng)用止吐藥物，如發(fā)生Ⅲ度或Ⅳ度粒細(xì)胞減少，允許應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)。毒性評(píng)定參照NCI－CTC 3.0，如發(fā)生Ⅳ度血液學(xué)毒性，紫杉醇減量1/4，替吉奧降1個(gè)劑量等級(jí)。如發(fā)生神經(jīng)毒性Ⅲ度，紫杉醇減量1/4。如發(fā)生其他非血液學(xué)毒性Ⅲ度紫杉醇減量1/4，替吉奧減量1個(gè)等級(jí)。允許減量2次，仍不能耐受則停止用藥。每次用藥前要求中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L，血小板＞80×109/L，血紅蛋白＞70 g/L。非血液學(xué)毒性恢復(fù)到Ⅰ級(jí)，神經(jīng)毒性Ⅲ級(jí)以內(nèi)，否則用藥推遲2周，仍不能恢復(fù)者退出研究。

1.4 療效評(píng)估及隨訪

入選之前進(jìn)行篩選和評(píng)估，包括病史和體檢、心電圖、胸片、病灶增強(qiáng)CT、ECOG評(píng)分、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物(至少包括CEA、CA199)等。除胸片和增強(qiáng)CT外，每個(gè)周期前都行以上檢查。每2個(gè)周期進(jìn)行1次病灶評(píng)估，療效評(píng)價(jià)參照RECIST 1.0[8]。所有入選病例均留下聯(lián)系電話及通信地址。治療結(jié)束后每2個(gè)月隨訪1次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。總生存時(shí)間(OS)定義為首次化療至死亡或失訪時(shí)間，疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)定義為首次化療至疾病進(jìn)展時(shí)間(影像證據(jù)支持進(jìn)展或臨床癥狀進(jìn)展)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s)表示，分類變量以計(jì)數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。PFS和OS采用Kaplan－meier生存曲線評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

本研究從2009年8月至2011年5月共納入28例晚期胃癌患者，其中有3例無(wú)法獲得評(píng)價(jià)資料，早期脫落，因此實(shí)際納入分析共 25例。年齡35～75歲，平均(60.2±10.51)歲，中位年齡62歲;其中男17例(68.00%)，女8例(32.00%)。大部分病例具有良好的生活質(zhì)量評(píng)分(ECOGPS評(píng)分，0或1分)。詳見(jiàn)表1。

表1 病例資料(n=25)

2.2 療效和生存

25例患者平均接受5(1～8)個(gè)周期的方案，最佳療效評(píng)價(jià)見(jiàn)表2?；颊唠S訪時(shí)間為2～18個(gè)月，至隨訪結(jié)束，共8例死亡，3例失訪，達(dá)到事件終點(diǎn)。本組患者中位OS為15.5個(gè)月(95%CI，14.0～16.9 個(gè)月)，1 年生存率為 76.00%，見(jiàn)圖 1。中位 PFS 為 8個(gè)月(95%CI，5.7 ～10.2 個(gè)月)，見(jiàn)圖 2。

表2 最佳療效評(píng)價(jià)(n=25)

圖1 紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌總生存曲線(n=25)

圖2 紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌無(wú)進(jìn)展生存曲線(n=25)

2.3 毒性

毒性反應(yīng)見(jiàn)表3。25例患者總共接受125個(gè)周期的紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線化療，均可評(píng)價(jià)毒性。最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性為貧血，粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少也較為常見(jiàn)，未見(jiàn)有不低于Ⅲ度的血小板減少;脫發(fā)非常多見(jiàn)，25例患者都有不同程度的脫發(fā)。

表3 患者的毒性反應(yīng)分級(jí)[例(%)，n=25]

3 討論

本研究中應(yīng)用替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌一線治療，取得良好的療效，且毒性可控。既往有許多研究應(yīng)用替吉奧聯(lián)合其他藥物如多西紫杉醇、順鉑，反應(yīng)率可達(dá)40% ～70%，中位OS可達(dá)11～14個(gè)月[9－10]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)SPIRITS證實(shí)，替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌較單藥替吉奧總生存期長(zhǎng)[11]。因此，在日本順鉑聯(lián)合替吉奧方案是胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。該聯(lián)合方案雖然療效較好，但Ⅲ～Ⅳ度胃腸道毒性反應(yīng)明顯升高。如在SPIRITS試驗(yàn)中，30%患者有Ⅲ～Ⅳ度胃腸道毒性反應(yīng)[8]。西方晚期胃癌人群中，F(xiàn)LAGS臨床試驗(yàn)顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑方案并不比5－Fu聯(lián)合順鉑方案優(yōu)越，但毒性有明顯優(yōu)勢(shì)[12]。其臨床試驗(yàn)差異可能是由于兩組的替吉奧劑量不同，也有可能是由于東西方胃癌人群不同造成。

單藥紫杉醇治療胃癌的反應(yīng)率約為20%～24.3%，其抗腫瘤機(jī)制與5－Fu不同且無(wú)交叉耐藥。Nukatsuka等[13]報(bào)道，在老鼠模型中發(fā)現(xiàn)替吉奧和紫杉醇具有協(xié)同機(jī)制。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療胃癌反應(yīng)率可達(dá)48.3%，中位生存期為13.9個(gè)月[14]。有報(bào)道這兩藥聯(lián)合方案治療胃癌伴惡性腹腔積液的患者也取得了良好療效[15－16]，紫杉醇聯(lián)合替吉奧可能對(duì)該類患者有獨(dú)特之處。在本組病例中，有5例患者合并有惡性腹腔積液，1例PR，4例PD，效果欠佳，具體原因有待進(jìn)一步探明。

在本組病例中，紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案顯示出良好的療效，且胃腸道毒性反應(yīng)輕，僅有不到10%的患者有Ⅲ/Ⅳ度惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，且觀察到的血液學(xué)毒性不良反應(yīng)也比其他聯(lián)合方案低，如順鉑/替吉奧、多西紫杉醇/替吉奧、多西紫杉醇/順鉑/5－Fu等。本組病例有超過(guò)一半的患者接受奧沙利鉑、伊立替康、希羅達(dá)等藥物的二線治療。這可能導(dǎo)致OS延長(zhǎng)。

日本多個(gè)研究所采用的方案均為紫杉醇周療方案[14－16]，本研究采用紫杉醇3周方案，周劑量強(qiáng)度基本相同，且總體療效和毒性和既往研究相比具有可比性。但本研究的方案給藥更方便。

總之，本研究結(jié)果提示，紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案在晚期胃癌中療效佳，毒性相對(duì)較低。該組合可能會(huì)是未來(lái)晚期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，值得進(jìn)一步行大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。

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