李小毛

子宮內(nèi)膜癌是婦科三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20% ～30%［1］，好發(fā)于中老年婦女。近年來(lái)，由于生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變及雌激素的應(yīng)用，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年上升［2］。自20 世紀(jì)以后，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率相對(duì)于宮頸癌而言有明顯的上升趨勢(shì)，宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率之比，自10∶1 上升為1∶2［3］。宮頸癌下降的原因主要是宮頸癌篩查的普及，準(zhǔn)確檢出癌前病變并及時(shí)有效干預(yù)。而子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率日益上升的原因是缺乏有效的篩查方法，對(duì)癌前病變沒(méi)有可靠的細(xì)胞學(xué)診斷方法。

增生的子宮內(nèi)膜是子宮內(nèi)膜癌的前驅(qū)病變，如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)不典型增生等癌前病變，并采取有效的干預(yù)措施，必然導(dǎo)致癌前病變更多進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌。因此，尋找一種簡(jiǎn)便易行、安全無(wú)痛、準(zhǔn)確性高的子宮內(nèi)膜癌篩查方法迫在眉睫。

在此背景下，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查(endometrial cytologic test，ECT)應(yīng)運(yùn)而生。這是一種利用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器直接獲取子宮內(nèi)膜細(xì)胞標(biāo)本，并聯(lián)合液基薄層細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查的方法，在篩查子宮內(nèi)膜病變方面有較好的預(yù)警性及發(fā)展前景［4］。下面筆者主要探討子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的優(yōu)勢(shì)及在子宮內(nèi)膜癌篩查中的應(yīng)用。

1 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的優(yōu)勢(shì)

診斷性刮宮與組織病理學(xué)檢查是診斷子宮內(nèi)膜癌的常用方法，準(zhǔn)確率高，但由于是有創(chuàng)性操作，會(huì)引起疼痛、出血、子宮穿孔、宮腔感染、宮腔粘連等并發(fā)癥，故不適于健康人群的篩查及對(duì)高危人群的反復(fù)使用，難以推廣應(yīng)用。

宮腔鏡檢查越來(lái)越多地應(yīng)用于異常子宮出血人群的檢查，其優(yōu)勢(shì)在于能在直視下觀察宮腔內(nèi)腫瘤病變的范圍及形態(tài)，并可進(jìn)行針對(duì)性活檢［5］。宮腔鏡檢查診斷子宮內(nèi)膜癌具有較高的特異性(95%)［6］，但敏感性較低(77%)［7］。同時(shí)，由于宮腔鏡檢查時(shí)需要膨?qū)m，存在癌細(xì)胞隨灌流介質(zhì)經(jīng)輸卵管進(jìn)入腹腔或經(jīng)淋巴血管回流造成子宮外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，將其應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌篩查是不現(xiàn)實(shí)的［8］。

經(jīng)陰道彩超(transvaginal ultrasound，TVS)被推薦為篩查子宮內(nèi)膜癌的方法。因其使用高頻率探頭，且探頭深入陰道內(nèi)貼近子宮，無(wú)須充盈膀胱，所以在檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，子宮內(nèi)膜癌病灶的大小、位置、肌層浸潤(rùn)深度等方面具有一定優(yōu)勢(shì)［9］。但文獻(xiàn)［10］報(bào)道，超聲診斷宮腔病變的敏感性僅為54.2%。Smith 等［11］發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析研究表明，TVS 測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm 時(shí)，其假陽(yáng)性率高達(dá)39%。另外，當(dāng)子宮內(nèi)膜回聲不均、內(nèi)膜形態(tài)欠規(guī)則、宮腔積液或存在局限性占位性病變時(shí)，TVS難以準(zhǔn)確測(cè)量子宮內(nèi)膜的厚度。TVS 雖然無(wú)創(chuàng)、方便、易被接受，但由于假陽(yáng)性率高，對(duì)假陽(yáng)性者進(jìn)行有創(chuàng)性檢查也會(huì)帶來(lái)不必要的風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療資源的浪費(fèi)。同時(shí)TVS 的篩查中還存在效能低、標(biāo)準(zhǔn)判斷不統(tǒng)一等問(wèn)題，難以在臨床廣泛使用。

近年來(lái)，隨著影像學(xué)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，MRI 檢查也越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的診斷。MRI 具有多軸位、多參數(shù)、多序列成像和軟組織分辨率高等特點(diǎn)，可以體現(xiàn)子宮的三維結(jié)構(gòu)，分辨子宮內(nèi)膜肌層與子宮結(jié)合帶、腫瘤與組織差異的敏感度較好，因而在子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)深度判斷上有一定優(yōu)勢(shì)［12］。但由于早期子宮內(nèi)膜癌與癌前病變?cè)贛RI 中缺乏特征表現(xiàn)，且檢查費(fèi)用昂貴，所以MRI 不適宜作為子宮內(nèi)膜癌的常規(guī)篩查辦法［13］。

隨著各種子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集工具的不斷改進(jìn)，國(guó)外已有學(xué)者將子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查用于子宮內(nèi)膜癌篩查。其優(yōu)勢(shì)如下:(1)使用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器取材的過(guò)程中不需麻醉和擴(kuò)張宮頸，疼痛程度明顯減輕、出血量明顯減少;(2)使用塑料管取材，基本上不會(huì)造成子宮穿孔;(3)操作簡(jiǎn)單易行，門診即可實(shí)施，無(wú)需住院;(4)取材滿意度高達(dá)94%，且不受子宮內(nèi)膜厚度的影響［14］;(5)如果采用不典型增生和子宮內(nèi)膜癌均作為子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，則敏感性較高。

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是改善子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的關(guān)鍵，目前還沒(méi)有找到理想的子宮內(nèi)膜癌篩查方法［15］。相對(duì)于其他檢查方法，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查具有無(wú)痛苦、出血少、簡(jiǎn)單易行等優(yōu)勢(shì)，已成為一種被廣泛關(guān)注，適于高危人群反復(fù)使用的篩查方法。

2 臨床篩查應(yīng)用

2.1 細(xì)胞采取器 目前，子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器主要有毛刷和吸管兩種。Williams［16］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜刷較內(nèi)膜吸管法更容易獲得足量細(xì)胞。劉悅等［17］研究表明，內(nèi)膜刷法的敏感性(95. 5%)較吸管法(86%)的更高。除此之外，內(nèi)膜刷具有以下優(yōu)點(diǎn):更全面獲取宮腔脫落細(xì)胞，敏感性較高;器械材料柔韌適度，造型符合女性生殖道的生理彎曲，對(duì)組織損傷小又能充分取樣，滿足了細(xì)胞分析之用［18］。多數(shù)專家推薦子宮內(nèi)膜刷為子宮內(nèi)膜取樣的首選方法。

2.2 取材步驟 子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集取材步驟:(1)將細(xì)胞采集器在外套管保護(hù)下緩緩送入宮底，回縮外套管，暴露毛刷，順時(shí)針?lè)较蜣D(zhuǎn)動(dòng)3 ～5 圈;(2)將毛刷退回外套管，取出宮腔毛刷，存放在子宮內(nèi)膜細(xì)胞固定液中送細(xì)胞學(xué)檢查［19］。

2.3 診斷 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的診斷分為四類［20］:(1)未見(jiàn)異常細(xì)胞和上皮內(nèi)病變;(2)良性增生性改變(包括單純性增生、復(fù)雜性增生);(3)子宮內(nèi)膜非典型增生;(4)子宮內(nèi)膜癌。

2.4 篩查對(duì)象 子宮內(nèi)膜癌發(fā)病高危因素主要包括肥胖、糖尿病、高血壓、不孕不育、未哺乳者、無(wú)排卵功血、多囊卵巢綜合征、絕經(jīng)延遲，正在或曾經(jīng)使用激素替代治療，使用三苯氧胺治療及有卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌病史及子宮內(nèi)膜癌家族史者［21］。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果，建議進(jìn)行篩查的高危人群主要有:(1)有子宮內(nèi)膜癌發(fā)病高危因素者;(2)絕經(jīng)前異常陰道流血者或絕經(jīng)后陰道流血者;(3)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm，或未絕經(jīng)者子宮內(nèi)膜厚度≥10 mm 的婦女。

2.5 建議 對(duì)高危人群行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查，凡取材不滿意和子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查有可疑病變的患者，建議進(jìn)一步行診斷性刮宮或?qū)m腔鏡以明確診斷。對(duì)于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查診斷為正常及良性病變，則可1 ～2 年復(fù)查1 次［22］。

2.6 臨床應(yīng)用效果

2.6.1 國(guó)外應(yīng)用效果 2002 年日本有一項(xiàng)針對(duì)21 萬(wàn)人的研究表明［23］，與因有臨床癥狀來(lái)就診的子宮內(nèi)膜癌相比，篩查發(fā)現(xiàn)的人群其5 年生存率有顯著提高(84%、94%)。使用子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)方法在高危人群中篩查，能夠早期診斷子宮內(nèi)膜癌，改善子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。就準(zhǔn)確率而言，目前的研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查與分段診刮和子宮內(nèi)膜活檢相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［24］。Iavazzo 等［18］應(yīng)用子宮內(nèi)膜刷行細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果表明子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)篩查子宮內(nèi)膜癌的敏感度為88.9%，特異度為100%。Del 等［25］認(rèn)為，對(duì)于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜組織少、宮頸萎縮難以操作的婦女，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的診斷可行性和準(zhǔn)確率，甚至超過(guò)了診斷性刮宮。

2.6.2 國(guó)內(nèi)應(yīng)用效果 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也相繼出現(xiàn)了一些關(guān)于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查用于子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性和準(zhǔn)確性研究報(bào)道，其結(jié)論與國(guó)外研究大致相同。宋芳等［14］的研究結(jié)果提示，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查具有較好的敏感性(81.8%)和較高的特異性(97.2%)。這些結(jié)果都進(jìn)一步證實(shí)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查能夠較準(zhǔn)確篩查出有子宮內(nèi)膜病變的患者，從而使子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和早期治療成為可能。

2.7 應(yīng)用前景 目前，國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度和特異性較高，準(zhǔn)確率與診斷性刮宮無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［26，27］。子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器的改進(jìn)和液基薄層細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)的應(yīng)用，使標(biāo)本收集、固定、轉(zhuǎn)移、制備流程更具可重復(fù)性，為篩查的標(biāo)準(zhǔn)化和子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定了一定的基礎(chǔ)。作為篩查子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變的手段，尤其是對(duì)于無(wú)癥狀高危人群的定期隨訪，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查在臨床上有著廣闊的應(yīng)用前景，值得推廣［24］。

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查憑借其優(yōu)勢(shì)有望成為篩查子宮內(nèi)膜癌的主要方法，但這種檢查方法仍有一定的局限性:(1)細(xì)胞重疊、炎性細(xì)胞和血細(xì)胞的干擾會(huì)增加閱片的難度;(2)子宮內(nèi)膜細(xì)胞會(huì)隨著激素水平的變化而發(fā)生相應(yīng)的形態(tài)學(xué)變化，因而取材的時(shí)間會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響;(3)取材和涂片的手法會(huì)影響細(xì)胞學(xué)的閱片結(jié)果。文獻(xiàn)報(bào)道［24］，當(dāng)患者受宮腔炎性反應(yīng)、內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、節(jié)育環(huán)、激素等影響時(shí)，子宮內(nèi)膜細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)形態(tài)異常，表現(xiàn)出癌細(xì)胞的某些特點(diǎn)，從而造成假陽(yáng)性，而腫瘤病灶小、標(biāo)本量不足及高分化腺癌則可造成假陰性。

綜上所述，由于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查相對(duì)于傳統(tǒng)的分段診刮具有創(chuàng)傷小、方便易行、適合連續(xù)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，因此運(yùn)用子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)高危人群進(jìn)行篩查是子宮內(nèi)膜癌防治的有效方法［20］，在篩檢子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜病變方面起到了很好的預(yù)警作用［14］。但是，由于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查目前仍存在局限性，所以應(yīng)對(duì)其結(jié)果進(jìn)行客觀的分析，當(dāng)取材不滿意或結(jié)果難以判斷時(shí)，仍需進(jìn)一步行相應(yīng)檢查來(lái)明確診斷。子宮內(nèi)膜癌防治是一項(xiàng)浩大工程，進(jìn)一步改進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞取樣裝置、探索細(xì)胞制備技術(shù)、提高細(xì)胞病理學(xué)家的閱片水平，制定規(guī)范的篩查流程等方面尚需持續(xù)努力。

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