曹 陽(yáng)，劉 樺，吳 念

(重慶市第五人民醫(yī)院普外科，重慶 400062)

原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，起病隱匿，惡性程度高，發(fā)展快，大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)到中晚期，手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移十分常見(jiàn)[1-4]。當(dāng)前需尋找新的方法配合手術(shù)綜合治療肝癌。放射性粒子組織間植入是近距離放療(Brachytherapy)的一種，指把放射性同位素制成種子(Seed)，通過(guò)外科手術(shù)將其植入到腫瘤組織中，利用同位素衰變產(chǎn)生的各種射線殺傷腫瘤細(xì)胞，直至衰變結(jié)束。放射性粒子植入為肝癌的治療提供了一條新的有效的途徑，尤其是碘-125粒子(125I)的應(yīng)用，在全球范圍內(nèi)引起了越來(lái)越多研究者的重視[5-7]。

1 125I放射性粒子植入治療肝癌的生物學(xué)特點(diǎn)

肝細(xì)胞癌放射生物學(xué)觀念的改變?yōu)楦伟┓派渲委煹拈_(kāi)展奠定了理論基礎(chǔ)，目前認(rèn)為肝細(xì)胞肝癌的放射敏感性與低分化鱗癌相似。Zeng等[8]引用L-Q模式，通過(guò)集落細(xì)胞生存曲線，得出肝細(xì)胞癌的α/β比值為11.2 Gy，這數(shù)值相當(dāng)于低分化鱗癌(如鼻咽癌)，認(rèn)為肝細(xì)胞肝癌屬于放射敏感腫瘤。

1125I粒子是一種人工合成的新型放射性同位素，由124Xe吸收1個(gè)中子并以電子俘獲方式變?yōu)?25I，它是含有吸附活性125I鈀絲和鈦合金外殼組成，外形呈圓柱型，總長(zhǎng)4.5 mm，直徑0.8 mm。單個(gè)粒子活度為0.3～1.0 mCi，釋放27.4～31.4 keV的X射線和35.5 keV的γ射線，這種低劑量率持續(xù)性照射能破壞腫瘤細(xì)胞核DNA雙鏈，使腫瘤失去增殖能力，還可以延緩增殖細(xì)胞的周期進(jìn)程，提高正常組織亞致死性損傷的修復(fù)能力，而且能引起細(xì)胞周期再分布，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性[9]。腫瘤生長(zhǎng)中，只有少部分細(xì)胞持續(xù)繁殖，且G0期細(xì)胞對(duì)射線不敏感，G1期和S期腫瘤細(xì)胞對(duì)γ射線反應(yīng)差，只有G2期和M期對(duì)放射線敏感，因此少量γ射線即能破壞腫瘤的繁殖能力。125I粒子的另外一個(gè)特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)，約為60.2 d，可通過(guò)持續(xù)輻射導(dǎo)致抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。125I粒子輻射距離短，有效殺傷半徑為10～15 mm，組織穿透力為17 mm，組織劑量遵循距離反平方定律，靶體積治療外劑量迅速衰減，靶區(qū)與正常組織劑量比增加，從而最大限度殺傷肝癌組織和保護(hù)正常肝組織，對(duì)常規(guī)外照射不能殺傷的腫瘤干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)足夠劑量和足夠半衰期，能使腫瘤細(xì)胞完全失去繁殖能力，從而達(dá)到較徹底的治療效果[10]。125I粒子衰變產(chǎn)生的γ射線穿透力弱，在組織和鉛中的半價(jià)層為20 mm和0.025 mm，醫(yī)護(hù)人員易于防護(hù)，治療后患者不用單獨(dú)隔離，周?chē)巳阂膊挥锰禺惙雷o(hù)。

2 125I放射性粒子植入治療肝癌的作用機(jī)理

放射性同位素利用其釋放低能量光子產(chǎn)生的χ、β、γ等射線持續(xù)照射腫瘤細(xì)胞，破壞腫瘤細(xì)胞的DNA合成，影響腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有效控制腫瘤細(xì)胞的增殖、修復(fù)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[7,9,10]。125I粒子所釋放的γ射線能夠直接損傷肝癌細(xì)胞的DNA，破壞癌細(xì)胞DNA合成，使雙鍵斷裂，使核酸內(nèi)切酶活化。Ma等[7]發(fā)現(xiàn)持續(xù)低能量的125I粒子照射，能改變DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)模式，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。125I粒子釋放的低線性能量傳遞(Linear energy transfer，LET)射線電離癌細(xì)胞內(nèi)的水分子，產(chǎn)生自由基(H+、H2O2、OH-、O2-)，與細(xì)胞核酸、蛋白等分子相互作用，引起組織細(xì)胞損傷，而致組織中的腫瘤細(xì)胞失去繁殖能力而凋亡[10]。此外，125I放射性粒子植入可以明顯降低腫瘤VEGF、MVD的表達(dá)，可以有效地破壞植入粒子邊緣腫瘤組織的微血管，有效地抑制血管形成并減少腫瘤組織的血液供應(yīng)，從而達(dá)到滅活植入粒子邊緣腫瘤組織的目的[11]。125I粒子組織間永久植入治療肝癌，還可能與p53基因、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路關(guān)，有待實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

3 125I放射性粒子治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

125I治療肝癌的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中只有少量報(bào)道。研究者主要側(cè)重于細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的放療療效和作用機(jī)理的研究，顯示125I粒子植入在細(xì)胞、動(dòng)物模型中明顯抑制肝癌生長(zhǎng)，其作用機(jī)理是125I持續(xù)釋放低能量γ射線，損傷肝癌細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管形成。在125I粒子組織間植入近距離放療下，凋亡是腫瘤細(xì)胞死亡的主要形式。趙媛等[11]用125I粒子植入對(duì)人肝癌細(xì)胞裸鼠HepG2移植瘤的殺傷作用及機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，125I粒子組織間植入治療可通過(guò)下調(diào)Bcl-2/Bax的比值促進(jìn)裸鼠HepG2肝癌細(xì)胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)；誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的程度及抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果均在一定劑量范圍內(nèi)與劑量成正比。通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。125I粒子放射治療還能增強(qiáng)肝癌患者抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)，Xiang等[13]對(duì)68例肝癌患者，隨機(jī)分為125I聯(lián)合手術(shù)治療組(治療組)和單純手術(shù)切除組(對(duì)照組)，觀察手術(shù)前后免疫指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示：兩組患者術(shù)后CD3(+)和CD4(+)免疫細(xì)胞，細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-12和IFN-γ有顯著性差異，證實(shí)125I放射性粒子植入通過(guò)增加CD3(+)和CD4(+)免疫細(xì)胞表達(dá)和促進(jìn)Th2/Th1比例變化增強(qiáng)肝癌患者抗腫瘤反應(yīng)。

4 125I放射性粒子植入在肝癌中的臨床應(yīng)用

組織間內(nèi)放射治療從20世紀(jì)90年代開(kāi)始應(yīng)用于臨床，既能提高腫瘤的照射劑量，又能最大限度的減少對(duì)正常組織的損傷。125I粒子植入可使放射源貼近肝腫瘤，區(qū)域內(nèi)殺傷劑量大，正常肝組織放射損傷較小，避免了副反應(yīng)的發(fā)生，在原發(fā)性中晚期肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌、肝門(mén)區(qū)及匯管區(qū)肝癌中廣泛應(yīng)用，能有效控制肝癌的局部復(fù)發(fā)和生長(zhǎng)，提高了肝癌治療的有效率和生存率，改善患者的生活質(zhì)量。

4.1125I粒子植入治療原發(fā)性中晚期肝癌125I粒子永久性植入治療中晚期不可切除的原發(fā)性肝癌，或術(shù)后殘余病灶有效，具有微創(chuàng)、副作用小、短期局部控制率高、提高生存率等優(yōu)點(diǎn)。Mohnike等[14]在影像技術(shù)(CT或B超)引導(dǎo)下放射性粒子植入，高劑量率組織間近距離照射治療肝硬化性中晚期肝癌安全、有效，總有效率在80%左右。Nag等[15]對(duì)64例不可手術(shù)切除，或術(shù)后殘余病灶，或轉(zhuǎn)移灶的患者進(jìn)行125I粒子永久植入，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1、3、5年的肝內(nèi)腫瘤局部控制率分別為44%、22%和22%，1、3、5年的總體生存率分別為73%，23%和5%，其中一位患者存活了7年半。Liu等[16]在MRI引導(dǎo)下125I組織內(nèi)植入治療23例患者，65個(gè)肝癌病灶，其中22個(gè)病灶(占33.8%)完全緩解，24個(gè)病灶部分緩解(占36.9%)，9個(gè)病灶無(wú)變化(占13.8%)，10個(gè)病灶加重(占15.4%)，術(shù)后AFP下降，未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，提示MRI引導(dǎo)125I放射性粒子植入治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌有效且可行。Zhang等[17]研究證實(shí)，CT引導(dǎo)的125I粒子植入治療肝癌行肝移植術(shù)后的患者，能有效控制肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率，和(或)降低肝外轉(zhuǎn)移率，具有微創(chuàng)、短-中期局部控制效果好、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。

4.2125I粒子植入在原發(fā)性肝癌門(mén)靜脈癌栓中的臨床應(yīng)用 原發(fā)性肝癌患者伴門(mén)靜脈癌栓一直是臨床治療的難點(diǎn)，125I粒子永久植入治療肝癌伴門(mén)靜脈癌栓患者是一種新的方法。Luo等[18]對(duì)32例伴有門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者施行125I血管內(nèi)支架植入加化療栓塞，結(jié)果顯示，患者3個(gè)月、6個(gè)月、1年的存活率分別為96.4%、67.4%、39.3%，而且支架通暢率分別為96.7%、83.4%、83.4%。說(shuō)明125I粒子支架血管內(nèi)植入聯(lián)合化療栓塞治療肝癌伴門(mén)靜脈癌栓安全、可行。Li等[19]證實(shí)，125I放射性粒子永久植入聯(lián)合化療栓塞治療門(mén)靜脈癌栓療效顯著，有效率達(dá)88.5%，中位生存時(shí)間達(dá)7.9個(gè)月，提示中晚期肝癌合并門(mén)靜脈癌栓時(shí)，125I粒子聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞安全可行，并可延長(zhǎng)門(mén)靜脈再狹窄時(shí)間。

4.3125I粒子與其他手段聯(lián)合治療肝癌 手術(shù)、放療、化療、射頻消融、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞、HIFU等治療手段綜合應(yīng)用是目前治療肝癌的主要策略。125I放射性粒子組織間永久植入是近年來(lái)興起的新的治療手段，能與其他治療方法聯(lián)合綜合治療肝癌，表現(xiàn)出較好的治療效果和應(yīng)用前景[20]。Liu等[21]采用射頻消融聯(lián)合125I放射性治療中晚期肝癌，特別是125I粒子植入治療大血管周?chē)陌┙M織，安全方便，取得較好臨床療效，AFP明顯下降。

5 展望

125I放射性粒子組織間植入在前列腺癌的治療中已經(jīng)較為成熟，亦為肝癌的治療提供了新的思路，有較好的局部控制率，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率，具有微創(chuàng)、精度高、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，臨床上顯示出廣闊的應(yīng)用前景。125I粒子植入治療肝癌的遠(yuǎn)期效果缺乏前瞻性研究，國(guó)際上沒(méi)有確定植入粒子的精確計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，如何提高125I粒子放療對(duì)肝癌細(xì)胞的敏感性，降低對(duì)正常肝組織的敏感性，以及如何評(píng)估125I粒子聯(lián)合手術(shù)、化療栓塞、化療藥物、生物治療的療效為臨床服務(wù)將是今后研究的熱點(diǎn)。

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