周 鑫 謝海艇 謝凌鐸 孫 濤 修典榮 傅 衛(wèi)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普外科，北京 100191)

消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是發(fā)生于消化道彌漫神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，其中直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物學(xué)特性與其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有很大不同，手術(shù)切除是治愈的唯一手段，手術(shù)方式包括內(nèi)鏡下切除、經(jīng)肛門局部切除以及手術(shù)根治切除［1，2］。2007年1月 ～2011年12月我科對(duì)7例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤行腹腔鏡下根治性切除術(shù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組7例，男2例，女5例。年齡31～76歲，平均60.7歲。便血1例，排便習(xí)慣改變2例，下腹痛1例，腸鏡檢查偶然發(fā)現(xiàn)1例，因直腸癌腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)癌周神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例。7例一般資料見表1。術(shù)前3例行內(nèi)鏡下局部切除:1例內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)后復(fù)查CT提示骶前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移;1例內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)后病理提示類癌伴有固有肌層浸潤;1例EMR治療3個(gè)月后局部指診觸及結(jié)節(jié)可疑復(fù)發(fā)。4例術(shù)前行內(nèi)鏡活檢，1例術(shù)前CT及MRI提示骶前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，1例內(nèi)鏡表現(xiàn)為腫物表面黏膜糜爛及充血，2例合并直腸癌。術(shù)前常規(guī)檢查腫瘤標(biāo)記物AFP、CEA、CA199、CA125，未檢查血清嗜鉻素 A(chromogranin A，CgA)，除 1 例合并直腸癌 CEA 5.64 μg/L(我院正常值0～5 μg/L)外，余腫瘤標(biāo)記物均在正常范圍。

表1 7例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一般資料

病例選擇標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤直徑＞2 cm;②內(nèi)鏡病理確診直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無論腫瘤直徑大小，CT或MRI提示局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴有轉(zhuǎn)移高危因素，如出現(xiàn)內(nèi)鏡下異常表現(xiàn)、侵及固有肌層、脈管侵犯、核分裂像數(shù)或Ki-67指數(shù)高等;③合并其他直腸惡性腫瘤。

1.2 方法

腫瘤學(xué)手術(shù)原則同直腸腺癌。全麻。截石位。臍上緣縱行切口置入10 mm trocar，腹腔鏡引導(dǎo)下于臍與恥骨中點(diǎn)水平右鎖骨中線處置入13 mm trocar，右側(cè)對(duì)稱部位、臍水平左右鎖骨中線處分別置入3枚5 mm trocar。游離腸管周圍間隙后，腫瘤下緣2 cm以遠(yuǎn)斷直腸，下腹正中5 cm切口提出斷端直腸，距腫瘤近側(cè)端10 cm處斷結(jié)腸，切除標(biāo)本，將端端吻合器(EEA，美國Covidien公司)頭部荷包固定于結(jié)腸斷端送回腹腔，重新建立氣腹吻合乙狀結(jié)腸斷端及直腸。

肝臟轉(zhuǎn)移灶手術(shù):臍上緣縱行切口置入10 mm trocar。腹腔鏡引導(dǎo)下于右鎖骨中線、劍突下置入5 mm trocar，于劍突與臍之間置入10 mm trocar，超聲刀、LigaSure切開肝臟組織，完整切除腫物。對(duì)于深方無法手術(shù)切除腫物行腹腔鏡超聲探頭引導(dǎo)下射頻消融術(shù)。

2例合并直腸腺癌術(shù)后輔助治療均按直腸腺癌進(jìn)行;1例射頻消融肝轉(zhuǎn)移術(shù)后規(guī)律皮下注射長效生長抑素類似物醋酸奧曲肽(注射用醋酸奧曲肽微球20 mg，每月1次，已用15個(gè)月)，余患者均未行輔助治療。

2 結(jié)果

腹腔鏡下切除6例，1例因肥胖導(dǎo)致腹腔鏡下盆腔游離困難而中轉(zhuǎn)開腹。6例腹腔鏡手術(shù)時(shí)間141～447 min，(330±120)min;出血量 100～400 ml，(215±112)ml。1例中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)時(shí)間 352 min，出血量400 ml。2例術(shù)前行EMR術(shù)后病理標(biāo)本內(nèi)均未見癌灶殘留;1例術(shù)前行ESD內(nèi)鏡病理診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ級(jí)，根治術(shù)后病理示直腸組織內(nèi)存在另一癌灶，為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ⅱ級(jí)，直徑3 cm，伴有脈管及神經(jīng)侵犯;2例合并直腸腺癌病理為中分化腺癌及類癌;2例根治術(shù)后病理為類癌。2例肝轉(zhuǎn)移病灶病理均符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移。

3例直腸周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中2例合并肝轉(zhuǎn)移;3例T2期及以上病例中，2例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;2例合并脈管及神經(jīng)侵犯均出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;2例內(nèi)鏡下異常表現(xiàn)(充血、糜爛、潰瘍)中，1例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

7例隨訪12～58個(gè)月，平均25.3月。1例合并直腸腺癌術(shù)后半年出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，再次行腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，病理為中分化腺癌轉(zhuǎn)移，術(shù)后規(guī)律Xelox方案化療;1例射頻消融肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后11個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟S4段轉(zhuǎn)移灶，再次行B超引導(dǎo)下肝臟病灶射頻消融術(shù)，術(shù)后繼續(xù)規(guī)律皮下注射長效生長抑素類似物醋酸奧曲肽，隨訪4個(gè)月未見復(fù)發(fā);余5例均無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。7例術(shù)后情況見表2。

表2 7例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)后情況

3 討論

WHO 2000年消化系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)不同的生物學(xué)行為將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為3個(gè)基本類型:高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(well-differentiated endocrine tumor，WDET)、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(welldifferentiated endocrine carcinoma，WDEC)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌(poorly-differentiated endocrine carcinoma/small cell carcinoma，PDEC)［3］，較新的 WHO 2010 年消化系統(tǒng)腫瘤分類將胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)、神 經(jīng) 內(nèi) 分 泌 癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC)，并按腫瘤的組織學(xué)特點(diǎn)(核分裂象數(shù)及Ki-67指數(shù))對(duì)腫瘤惡性程度進(jìn)行分級(jí)(G1、G2、G3)，以取代以前廣泛應(yīng)用的“類癌”概念［4］。本組1例診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ⅱ級(jí)，余均為類癌，提示目前直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未普及，病理診斷報(bào)告易受病理醫(yī)師診斷習(xí)慣的影響。

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常因非特異性癥狀行內(nèi)鏡檢查被診斷，很少出現(xiàn)類癌綜合征表現(xiàn)。本組因直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤手術(shù)5例，4例出現(xiàn)便血、下腹疼痛、排便習(xí)慣改變等非特異性表現(xiàn)。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏特異性的生化指標(biāo)，CgA在診斷中的作用有限，僅能在腫瘤進(jìn)展時(shí)提示腫瘤負(fù)荷大小。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、CgB、胰多肽(PP)、人絨毛膜促性腺激素-β(β-hCG)等在部分直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例中也可升高［5］。本組5例單純直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常規(guī)腫瘤標(biāo)記物均無升高。

影像學(xué)檢查是對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行定位診斷的主要手段，腹部超聲可作為對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移病灶的初步篩查，CT和MRI可發(fā)現(xiàn)腫瘤的淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移，生長抑素受體掃描(somatostatinreceptor scintigraphy，SRS)和正電子體層發(fā)射攝影術(shù)(positron emission tomography，PET)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特殊檢查手段［5～7］。本組1例經(jīng)腹超聲提示肝臟轉(zhuǎn)移，1例CT診斷肝臟轉(zhuǎn)移。大多數(shù)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診，較大的腫物(＞1 cm)可借助內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)判斷其浸潤深度以及有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，診斷明確的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(G1)可通過內(nèi)鏡下切除獲得根治［6］。本組7例術(shù)前內(nèi)鏡均明確診斷，內(nèi)鏡下切除3例。

手術(shù)切除是唯一能治愈直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的手段，手術(shù)方式選擇取決于腫瘤的生物學(xué)行為，與腫瘤生物學(xué)行為關(guān)系最密切同時(shí)也最易測(cè)量的指標(biāo)是腫瘤的大小，直徑 ＜1 cm的腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移(＜3%);1～2 cm的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)率為10% ～15%;＞2 cm的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)率可達(dá)60% ～80%［6］。與腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移相關(guān)的其他因素為:低分化，固有肌層侵犯，淋巴管、血管、神經(jīng)侵犯，核分裂像數(shù)或Ki-67指數(shù)高，內(nèi)鏡下出現(xiàn)內(nèi)陷、潰瘍、異常顏色等表現(xiàn)［8～11］。本組5例單純直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，2例因合并肝轉(zhuǎn)移，1例因局部切除后可疑局部復(fù)發(fā)行手術(shù)治療;余2例中，1例提示EMR切除標(biāo)本提示固有肌層浸潤，1例內(nèi)鏡下表現(xiàn)為腫物表面黏膜糜爛及充血，均具有腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移相關(guān)因素，術(shù)后病理證實(shí)后者出現(xiàn)直腸周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較少發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，合并肝臟轉(zhuǎn)移病例的外科治療原則與直腸腺癌基本相同，可切除的肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)根據(jù)手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行一期或二期切除［5］。本組肝轉(zhuǎn)移2例均行腹腔鏡下一期肝轉(zhuǎn)移灶切除，對(duì)手術(shù)操作困難的Ⅱ段深方轉(zhuǎn)移灶行射頻消融術(shù)，其中1例手術(shù)完整切除隨訪2年無復(fù)發(fā)，另1例射頻消融術(shù)后11個(gè)月于不同肝段出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶再次行射頻消融術(shù)，術(shù)后4個(gè)月未見復(fù)發(fā)。

本組合并直腸腺癌2例按照直腸腺癌治療原則行輔助治療，1例射頻消融肝轉(zhuǎn)術(shù)后規(guī)律皮下注射長效生長抑素類似物醋酸奧曲肽，余4例均未行輔助治療。生長抑素類似物作用于生長抑素受體，可以緩解類癌綜合征癥狀，長效生長激素類似物還具有抑制腫瘤增殖的作用［6，7，12］，但由于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相對(duì)低表答生長抑素受體，生長抑素類似物在直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的作用有限［7］。

綜上，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大多無功能，預(yù)后相對(duì)較好，＜1 cm且無高危因素的腫瘤可局部切除，1～2 cm的腫瘤應(yīng)根據(jù)是否合并轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素來決定手術(shù)方式，＞2 cm的腫瘤應(yīng)行根治性切除。目前，治療晚期直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的經(jīng)驗(yàn)仍不足。

1 常 虹，丁士剛，林香春，等.消化道類癌的診斷與治療(附44例報(bào)告).中國微創(chuàng)外科雜志，2005，5(11):896 －897.

2 李克軍，趙作偉，董 擂，等.經(jīng)肛門入路腔鏡下高位直腸類癌局部切除術(shù)(附6例臨床報(bào)告).中國微創(chuàng)外科雜志，2005，5(7):525－526.

3 Hamilton SR，Abalone LA.World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and Genetics of Tumors of the Digestive System.Lyon:LARC Press.2000.

4 Bosman FT，Carneim F，Hruban RH，et al.WHO classification of tumors of the digestive system.Lyon:IARC Press.2010.

5 Ramage JK， Ahmed A， Ardill J， et al.Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine(including carcinoid)tumours(NETs).Gut，2012，61(1):6 －32.

6 Caplin M， Sundin A， Nillson O， et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms:colorectal neuroendocrine neoplasms.Neuroendocrinology，2012，95(2):88 －97.

7 Modlin IM，Oberg K，Chung DC，et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.Lancet Oncol，2008，9(1):61 －72.

8 Shields CJ，Tiret E，Winter DC.Carcinoid tumors of the rectum:a multi-institutional international collaboration.Ann Surg，2010，252(5):750－755.

9 Kim BN，Sohn DK，Hong CW，et al.Atypical endoscopic features can be associated with metastasis in rectal carcinoid tumors.Surg Endosc，2008，22(9):1992 －1996.

10 Shimizu T，Tanaka S，Haruma K，et al.Growth characteristics of rectal carcinoid tumors.Oncology，2000，59(3):229 －237.

11 Konishi T，Watanabe T，Kishimoto J，et al.Prognosis and risk factors of metastasis in colorectal carcinoids:results of a nationwide registry over 15 years.Gut，2007，56(6):863 － 868.

12 Alexandraki KI，Kaltsas G.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors:new insights in the diagnosis and therapy.Endocrine，2012，41(1):40－52.