趙曉陽，曹會存，李天曉，王振豫，曹廣劭，劉 健，王玉丹，劉建文

膽管癌惡性程度很高，近年來發(fā)病率逐漸升高，通常表現(xiàn)為進行性黃疸癥狀[1]。盡管部分患者能經(jīng)根治性手術(shù)治愈，但是由于肝臟的生理學特點，術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，且基本失去再手術(shù)的機會，對放、化療不敏感[2]，自然病程僅 5～10 個月[3]。目前已經(jīng)有研究證實經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合射頻消融（RFA）治療原發(fā)性肝癌或其他類型轉(zhuǎn)移性肝癌效果顯著[4-5]，本研究用TACE聯(lián)合RFA治療膽管癌肝轉(zhuǎn)移患者11例，評價其治療效果和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

我科2009年5月至2012年5月11例收治膽管癌根治性切除術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者11例，所有患者均經(jīng)CT等影像學資料或病理活檢證實為肝轉(zhuǎn)移。其中男9例，女2例，年齡47～81歲，平均（62±10）歲，轉(zhuǎn)移病灶單個最大直徑為1.0～4.8 cm，中位數(shù)為3.0 cm，根據(jù)RFA治療的特點，轉(zhuǎn)移病灶直徑大于5 cm或病灶數(shù)大于5個者未被納入此項研究。本組患者均無其他臟器轉(zhuǎn)移證據(jù)，并且無法再次行手術(shù)治療或放化療失敗，所有患者均在治療前充分告知治療方案并且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 術(shù)前準備：所有患者術(shù)前行血常規(guī)、肝腎功能、凝血4項等生化檢查及CT等影像學檢查，評價患者基本情況并且明確病灶部位大小數(shù)量等特征。

1.2.1.2 治療流程：完善術(shù)前檢查并排除手術(shù)禁忌后，首先在DSA引導下行TACE，然后根據(jù)患者恢復情況于TACE后1個月左右在CT引導下行RFA治療。

1.2.1.3 TACE術(shù)：術(shù)前禁食水4～6 h，常規(guī)消毒，局麻，鋪巾后右側(cè)股動脈入路，首先置入5 F RH導管于肝總動脈造影明確肝轉(zhuǎn)移病灶區(qū)域供血動脈，后交換置入2.6 F微導管至供血動脈，分別超選各支供血動脈，緩慢注入化療藥（吡柔比星，洛鉑）和碘油混合乳劑，根據(jù)病灶大小及血供多少判斷化療藥及碘油用量，一般吡柔比星與洛鉑為20～40 mg，碘油約為10 ml。栓塞靶血管后再次進行肝總動脈造影，評估栓塞效果及肝動脈其他分支血流情況。

1.2.1.4 RFA術(shù)：采用美國邁德MedSphere射頻治療系統(tǒng)，頻率為480 kHz，功率為0～200 W，使用17 G電極針，針尖長度為3 cm，術(shù)前禁食、水4～6 h，麻醉科醫(yī)師參與下進行靜脈全身麻醉后在CT引導下定位，選取穿刺點及判定進針角度、深度，根據(jù)不同腫瘤形狀布放電極針，對于直徑3 cm以下的腫瘤病灶給予單針消融，直徑在3～5 cm的腫瘤病灶采用多點重疊方法設(shè)定2～3個消融位點以使消融范圍覆蓋整個病灶區(qū)，一般需超過病灶邊緣0.5～1 cm，每針消融時間通常為12 min。消融術(shù)后測試針尖溫度大于70℃，并進行針道消融（圖1）。

圖1 膽管癌切除術(shù)后肝轉(zhuǎn)移TACE聯(lián)合RFA治療過程

1.2.2 術(shù)后管理及隨訪 術(shù)后常規(guī)給予患者保肝、止痛等藥物治療，首次在1個月后復查CT等影像學檢查，血常規(guī)、肝功能等生化檢查，然后每2～3個月通過電話、門診或住院隨訪，記錄患者病灶變化情況、術(shù)后并發(fā)癥、生存期等。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

所有病例均成功實施TACE聯(lián)合RFA治療，術(shù)后達到完全消融。無與手術(shù)相關(guān)或并發(fā)癥導致死亡病例發(fā)生。術(shù)后常見不良反應(yīng)為肝區(qū)疼痛、發(fā)熱等，均給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。根據(jù)美國介入學會標準，僅2例因出現(xiàn)并發(fā)癥而延長住院時間，為分別在術(shù)后1周和10 d出現(xiàn)肝膿腫并白細胞升高，給予CT引導下肝膿腫穿刺抽吸引流和相應(yīng)抗生素治療后好轉(zhuǎn)。

11例患者隨訪至2012年12月，無病例失訪，從首次發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移至觀察終點6個月、1年、2年生存率分別為91%、55%、18%，中位生存時間13.0個月，95%CI為（9.091，16.909），生存函數(shù)見圖2。 60歲以上患者平均生存期為（10.0±1.1）個月，明顯低于60歲以下患者的（24.7±3.0）個月，差異有統(tǒng)計學意義（Log Rank檢驗，P＜0.05）。 隨訪期間，10例患者出現(xiàn)局部腫瘤進展或新的轉(zhuǎn)移灶，發(fā)現(xiàn)時間最早為1個月，中位時間為4.5個月，其中3例再次RFA治療，3例再次TACE治療，3例給予放射性125I粒子植入治療，另1例根據(jù)家屬意愿僅對癥及支持治療。

圖2 本組11例患者生存期（生命表法）

3 討論

膽管癌根據(jù)發(fā)生部位的不同一般可以分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌，因早期診斷率低，僅23%～37.6%的患者可以行根治性切除治療[6]，然而頻繁的復發(fā)和肝臟轉(zhuǎn)移使得術(shù)后生存期仍然很低[7]。此外，單獨化療、放療或者放、化療聯(lián)合的療效也不確切[8]。有研究表明對于原發(fā)病灶為乳腺癌、結(jié)腸癌等的肝轉(zhuǎn)移病灶，切除仍然具有一定的療效[9-10]，然而由于膽管癌患者預后差并且腫瘤進展快，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者大都失去再次手術(shù)的機會。

因腫瘤細胞對高熱敏感并且散熱較差，RFA可在局部達到一個適當?shù)臏囟葧r使腫瘤細胞脫水，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性從而達到治療腫瘤的目的，同時對正常組織不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生較小的作用。1990年國外即有研究者將此原理應(yīng)用到肝臟腫瘤的治療并取得較好療效[11]，隨后此項技術(shù)迅速發(fā)展。迄今，RFA已被成功的應(yīng)用到原發(fā)性肝癌和原發(fā)病灶為結(jié)腸癌、乳腺癌的肝轉(zhuǎn)移癌治療中[12-13]。鑒于此，本研究即將RFA應(yīng)用到膽管癌根治性切除術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者。

本研究將TACE與RFA結(jié)合起來對膽管癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的治療進行探索，取得以下經(jīng)驗：TACE所用的碘化油栓塞劑在CT掃描時呈高密度影，為RFA治療時穿刺過程提供更為明確的靶點；碘化油本身的導熱性比水溶液更強，能夠促使熱量傳導，可起到擴大RFA凝固性壞死灶的體積，從而提高RFA療效[14]；TACE可通過減少或消除病灶周圍血流使消融區(qū)域增大[15]，同時病灶供血動脈的血流減少，又降低了熱衰減效應(yīng)，增加熱量潴留，使RFA凝固性壞死灶更加完全[16]；另外RFA前病灶供血動脈的栓塞能夠有效的降低術(shù)后可能出現(xiàn)的出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究初步探討得出，膽管癌根治性切除術(shù)后從首次發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，中位生存期為13.0個月，2年生存率為18%。而Park等[17]研究表明，膽管癌根治性切除術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者若僅行放化療或支持治療，中位生存期僅為5.6個月和5.3個月。另外本研究中發(fā)現(xiàn)年齡是影響生存期的一項重要因素，60歲以上患者生存期明顯低于60歲以下患者（P＜0.05）。根據(jù)美國介入學會標準，本組2例（18%）發(fā)生嚴重并發(fā)癥，均為治療后出現(xiàn)肝膿腫，發(fā)生率明顯高于RFA治療原發(fā)性肝癌、乳腺癌、大腸癌肝轉(zhuǎn)移后肝膿腫的發(fā)生率，后者有報道僅為0～6%[18-19]。這可能與本組病例數(shù)少，或與膽管癌根治性切除手術(shù)方式有關(guān)，有研究表明膽管癌手術(shù)后進行膽管空腸吻合重建患者的肝膿腫發(fā)病率要比未進行重建患者的發(fā)病率高[20]。然而大部分行膽管癌根治性切除術(shù)的患者均同時進行膽管空腸吻合重建，因此在以后對此類患者進行TACE聯(lián)合RFA治療時需提早干預，盡量預防肝膿腫的發(fā)生。

總之，TACE聯(lián)合RFA治療膽管癌根治性切除術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的方法有效、可行，能夠較好的控制病灶進展，延長患者生存期，并且能夠反復多次操作，同時作為一種有效的局部治療方式與其他全身綜合治療優(yōu)勢互補。然而本研究僅是基于小樣本量的初步探討，具有前瞻性的大樣本隨機對照實驗有待于進一步研究。

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