徐淑明 孫聿彬

【摘 要】目的：通過研究鹽酸喹那普利的合成，設計并打通了其合成路線，并對其合成工藝進行了較為詳細的考察和改進，使其操作簡便，收率提高，為其工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎。

【關(guān)鍵詞】血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；喹那普利；合成

鹽酸喹那普利屬于第三代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它是由Warner-Cambert公司開發(fā)的無巰基、長效、口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。鹽酸喹那普利是治療高血壓和充血性心力衰竭的第三代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑優(yōu)秀代表之一，現(xiàn)名列全球暢銷藥的第91位，因副作用需停藥率低，對腎血管型高血壓療效好，兼有降血脂作用，適合長期服用治療高血壓和心血管疾病的新藥。

鹽酸喹那普利（Quinapril Hydrochioride）

化學名：3S-2-[（1S-1-乙氧羰基-3-苯基丙基）氨基-2S-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸鹽酸鹽

結(jié)構(gòu)式：

1.存在的問題

鹽酸喹那普利的合成可分為四部分進行：（1）1S-N-【1-乙氧羰基-3-苯基丙基】-L-丙氨酸的制合成；（2）3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸芐酯的合成；（3）鹽酸喹那普利的合成；

（4）1-羥基苯并三唑（1-HBT）合成。

在鹽酸喹那普利合成工藝研究中，除了要考察各中間體的收率外，還存在以下問題需要解決。

（1）3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸芐酯的制備方法收率低，產(chǎn)品純度低，應對其反應條件進行優(yōu)化，以提高收率和產(chǎn)品的質(zhì)量。

（2）如何提高縮合反應的收率

（3）在氫化反應脫去羰基保護基時，易發(fā)生副反應生成哌嗪二酮類副產(chǎn)物，應對反應條件進行考察，以提高收率。

（4）在1-羥基苯并三唑的合成中，進行工藝優(yōu)化和控制，以提高收率和質(zhì)量。

2.工藝研究詳述如下

2.1 1S-N-【1-乙氧羰基-3-苯基丙基】-L-丙氨酸的制備：

該化合物以苯為原料，經(jīng)過?；Ⅴセ?、加成反應和氫化反應制得。要求每步質(zhì)量達到要求，特別是該產(chǎn)品對鹽酸喹那普利的質(zhì)量具有較大的影響，因此對此步產(chǎn)品必須保證質(zhì)量。在催化氫化反應結(jié)束后，經(jīng)試驗摸索，以乙酸乙酯重結(jié)晶，得到的產(chǎn)品符合質(zhì)量要求，5步總收率為27.0%

2.2 3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸芐酯對甲基苯磺酸鹽制備：

3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸合成方法是利用L-苯丙酸和甲醛在95℃下回流制得，在試驗過程中發(fā)現(xiàn)該反應溫度過高，造成溶劑揮發(fā)，反應不徹底，收率48%左右，且成品發(fā)黃，旋光純度低等。通過調(diào)整回流溫度至89-90℃，收率提高為80%，質(zhì)量有所提高。

下表反應溫度對3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸制備的影響：

在試驗過程中，對3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸和苯甲醇的配比對反應的影響進行了考察，其中苯甲醇即參與反應又是反應溶劑。試驗結(jié)果見表

3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰酸和苯甲醇的配比對反應的影響：

由此表可以看出1：3.8時反應收率最高。收率最終達到84%。

2.2.2 3S-〔（1S-1-異氧羰基-3-苯基丙基）氨基-2S-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸芐酯馬來酸鹽的制備：

在試驗中發(fā)現(xiàn)萃取不完全，不利于收率的提高。所以增加萃取次數(shù)，利用產(chǎn)品的溶解度變化特點，結(jié)晶條件改為冷藏析晶，并且由于游離目標產(chǎn)物不易析出晶體，采用馬來酸與其成鹽后，有利于提高收率和產(chǎn)品的精制。

2.3鹽酸喹那普利的制備：

在鹽酸喹那普利的制備中，氫化脫保護基如果沒有等量強酸存在?？赡馨l(fā)生環(huán)化，生成具有哌嗪二酮結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物，因此在氫化反應中需要加入等量的鹽酸以避免副反應的發(fā)生。

2.4 1-羥基苯并三唑（1-HBT）的制備：

以鄰氯硝基苯為原料與肼反應制備1-HBT，反應中應加

入足夠的堿，且加入過量的水合肼（還可以作為助溶劑），升高反應溫度可抑制副反應的發(fā)生。

為保證所制得的1-HBT的質(zhì)量，用乙酸乙酯反復萃取終產(chǎn)物，且用熱水重結(jié)晶，最終制得符合質(zhì)量要求的1-HBT。

3.結(jié)論

通過一系列的研究，對鹽酸喹那普利的合成工藝進行了如下的優(yōu)化，為工業(yè)生產(chǎn)奠定了基礎。

3.1設計并打通了合成工藝路線，以L-苯丙氨酸為起始原料， 包括中間體制備，共計11步反應，制得鹽酸喹那普利，總收率31.3%。

3.2通過降低反應溫度為89-90℃，提高3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的收率為80.2%；以甲苯磺酸為催化劑，并選擇原料的配比，最終將本步反應收率提高為83.69%。

3.3在氫化制備鹽酸喹那普利中，加入等量的鹽酸，避免了發(fā)生具有哌嗪二酮結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物，提高老產(chǎn)品收率和質(zhì)量。