錢國(guó)紅 陳英武 鄭建文 譚卓

嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤(olfactory neuroblastoma，ONB)是一種少見的腫瘤，生物學(xué)行為表現(xiàn)呈多樣性，病程從數(shù)月至數(shù)年不等，惡性程度高低不等，與鼻腔惡性腫瘤難以鑒別。本文分析經(jīng)病理證實(shí)的16例ONB患者的臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料 2000年2月～2011年10月，本院及浙江省腫瘤醫(yī)院收治16例ONB患者，其中男性11例、女性5例;年齡21～73歲，中位年齡53歲;病程半個(gè)月～3年。主要臨床癥狀:嗅覺減退或消失12例、鼻出血11例、鼻塞12例、流涕10例、頭痛6例、突眼及溢淚2例、視力下降1例、頸部腫塊2例。鼻內(nèi)鏡檢查:一側(cè)鼻腔發(fā)病10例、雙側(cè)6例;腫瘤主要位于鼻腔頂部嗅裂處，9例因?yàn)槟[瘤范圍大具體原發(fā)部位不清，鼻鏡檢查如息肉，色淡紅或粉紅色，觸之易出血。表面有壞死物和干痂。鼻竇CT及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學(xué)檢查顯示病變范圍除鼻腔受侵犯外，侵犯鼻竇13例、前顱底6例、顱內(nèi)2例、眼眶2例。16例患者均經(jīng)病理免疫組織化學(xué)檢查確診為ONB(圖1～2)。就診時(shí)除2例有同側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴顱內(nèi)侵犯及肺部、骨轉(zhuǎn)移外，其余13例均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1.ONB的HE染色照片，可見菊形團(tuán)(×100)

1.2 方法 采取單純手術(shù)、單純放療、單純化療、放療+化療、手術(shù)+術(shù)后放療、手術(shù)+術(shù)后放化療等不同治療方法(表1)。1例行鼻內(nèi)鏡下鼻腔腫瘤切除術(shù)，1例行鼻側(cè)切開鼻腔腫瘤廣切術(shù)，3例采用鼻側(cè)切開腫瘤廣切+上頜骨部分切除術(shù)，2例行顱面聯(lián)合腫瘤切除術(shù)。放療以60Co或6MVX直線加速器加深部X線照射。放療劑量50～66Gy，放療時(shí)間4～7周。2例有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者先行全頸切線照射DT50Gy/25FX后改用電子束加量至66Gy，無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者未行頸部預(yù)防性照射。11例行放療患者(其中4例術(shù)后補(bǔ)充放療)均采用常規(guī)分次放療，即每周5次。8例患者輔以化療，化療使用藥物為環(huán)磷酰胺、表柔比星(表阿霉素)、順鉑或奈達(dá)鉑、足葉乙甙(VP16)、達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺)等，化療為4～6個(gè)周期。

圖2.ONB的免疫組化染色照片，顯示突觸樹(×200)

1.3 分期標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)修訂的Kadish分期系統(tǒng)［1］目前應(yīng)用最廣泛，即A期:腫瘤局限于鼻腔;B期:腫瘤侵及鼻竇;C期:腫瘤超出鼻腔和鼻竇范圍，可侵犯篩板、眼眶、顱內(nèi)及顱底;D期:有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4 隨訪情況 隨訪分為門診復(fù)查、信件隨訪和電話隨訪。復(fù)查內(nèi)容包括電子鼻內(nèi)鏡、CT、骨掃描和X線片檢查。隨訪截止日期為2012年10月26日，隨訪時(shí)間為12～132個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月。無(wú)一例失訪，隨訪率100%。隨訪5年以下8例，隨訪5年以上8例，其中10年以上4例。

2 結(jié)果

全部患者隨訪1～11年，死亡8例，全組病例中8例生存已超過3年，7例生存已超過5年。改良Kadish臨床分期A期、B期、C期、D期病例中生存3年以上例數(shù)分別為3例(3/3)、3例(3/4)、2例(2/6)、0例(0/3)，生存5年以上例數(shù)分別為3例(3/3)、2例(2/4)、2例(2/6)、0例(0/3)(表1)。

表1 16例嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療方法及結(jié)果

3 討論

3.1 臨床特征及分期 ONB是來源于鼻腔鼻竇嗅上皮的惡性神經(jīng)外胚層腫瘤，比較少見，其發(fā)病率約為0.4/1000000，年齡有20～30歲及50～60歲2個(gè)峰值［2］，男女發(fā)病無(wú)差異。最常見的原發(fā)部位為鼻腔頂篩板區(qū)。被認(rèn)為是起源的部位包括犁鼻器、蝶腭神經(jīng)節(jié)、嗅基板和Loci神經(jīng)節(jié)?？沙示植拷?rùn)性生長(zhǎng)，累及鄰近的篩竇、上頜竇、蝶竇和額竇，也可累及眼眶和顱腔等鄰近組織［3］。常表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血，也可有嗅覺喪失、頭痛、視物不清等表現(xiàn)。檢查鼻腔可見灰白色或淡紅色的新生物，質(zhì)脆，觸之易出血。出現(xiàn)首次癥狀到臨床明確診斷通常需要6個(gè)月～1年［4］。腫瘤可通過血液、淋巴液及腦脊液發(fā)生轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位是頸部淋巴結(jié)、肺、骨。本組中有3例就診時(shí)已有頸部轉(zhuǎn)移，其中1例合并肺部轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移。

Kadish等［5］最早提出ONB分期，其后有多個(gè)學(xué)者對(duì)其進(jìn)行修訂。本研究采用修訂的分期系統(tǒng)。

3.2 診斷及鑒別診斷 ONB的臨床診斷離不開影像學(xué)，MRI和CT可確定腫瘤的大小、侵犯范圍，以及與周圍血管、神經(jīng)的關(guān)系，同時(shí)可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)。

ONB的定性診斷主要依靠組織病理學(xué)，常規(guī)切片顯微鏡下觀察，其特征為:多數(shù)細(xì)胞呈小圓形或小梭形，胞質(zhì)稀少，核膜不清，具有顯著的纖維狀和網(wǎng)狀背景;可見Homer-Wright型假菊形團(tuán)或Flexner-Wintersteiner型真菊形團(tuán)，豐富的含血管的間質(zhì)將細(xì)胞分割成細(xì)胞團(tuán)結(jié)構(gòu);一些瘤細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富，排列成實(shí)性巢索狀，呈上皮樣特征。免疫組織化學(xué)在診斷中起重要作用，可采用神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、NF、CgA、Syn 、S-100 等神經(jīng)標(biāo)記物來幫助辨認(rèn)腫瘤細(xì)胞。神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫組織化學(xué)對(duì)NSE、CgA、NF、Syn、S-100蛋白等有不同程度的陽(yáng)性反應(yīng)。本文16例患者均經(jīng)免疫組織化學(xué)技術(shù)確診。ONB主要與神經(jīng)內(nèi)分泌癌鑒別。ONB:典型的組織學(xué)特點(diǎn)是小葉結(jié)構(gòu)和血管性間質(zhì)，可見假菊形團(tuán);神經(jīng)內(nèi)分泌癌由缺乏細(xì)胞質(zhì)的小圓形細(xì)胞緊密排列而成，缺乏成神經(jīng)細(xì)胞樣表現(xiàn)，而有類上皮細(xì)胞樣表現(xiàn)，故免疫組織化學(xué)上有與上皮來源腫瘤有關(guān)的抗體，角蛋白(cytokeratin，CK)(+)，CK可呈核旁點(diǎn)狀或球狀陽(yáng)性反應(yīng)。ONB CK常為陰性，即使是陽(yáng)性反應(yīng)也不呈點(diǎn)狀或球狀。與神經(jīng)內(nèi)分泌癌相比，在ONB中NSE呈彌漫陽(yáng)性比灶性陽(yáng)性，更為常見，S-100蛋白染色如果有陽(yáng)性常有支持細(xì)胞的表達(dá);而神經(jīng)內(nèi)分泌癌S-100蛋白染色如果有陽(yáng)性則分布于增生的細(xì)胞內(nèi)，而不表達(dá)于支持細(xì)胞，這是ONB與神經(jīng)內(nèi)分泌癌最大的區(qū)別。

3.3 治療及預(yù)后 ONB的治療方案至今尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，主要方法有手術(shù)、放療、化療。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)前放療+手術(shù)治療效果較好，特別是KadishA、B期患者存活率較高。對(duì)于Kadish C期患者，有學(xué)者認(rèn)為ONB對(duì)化療敏感，可在術(shù)前及術(shù)后予以輔助化療，同時(shí)行術(shù)前放療加手術(shù)、輔以化療，可使C期病變轉(zhuǎn)為B期，從而有利于手術(shù)徹底切除。對(duì)于術(shù)前化療及放療后腫瘤完全退縮的患者，有些學(xué)者建議仍應(yīng)手術(shù)切除前顱底腫瘤侵及的骨板。文獻(xiàn)［6］報(bào)道ONB的治療模式為顱面聯(lián)合手術(shù)+術(shù)后放療，其5年生存率可以達(dá)到60% ～88%。龔巧英等［7］分析了36例ONB的臨床資料，綜合治療5年生存率為27.3%。賈弘光等［8］分析了30例經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)或內(nèi)鏡經(jīng)顱入路手術(shù)與鼻側(cè)切開或聯(lián)合經(jīng)顱入路手術(shù)加放療病例，兩種入路生存率無(wú)顯著差異，從而認(rèn)為利用鼻內(nèi)鏡技術(shù)切除ONB，術(shù)前或術(shù)后聯(lián)合放療，手術(shù)損傷小，療效與傳統(tǒng)方法相當(dāng)，并可提高患者術(shù)后的生存質(zhì)量，是治療ONB的有效方法。本組A期1例采用鼻內(nèi)鏡手術(shù)+放療，已存活11年。關(guān)于手術(shù)方式，王進(jìn)等［9］報(bào)道解放軍總醫(yī)院治療ONB的經(jīng)驗(yàn)，他們認(rèn)為ONB病變局限于鼻腔鼻竇，可以單獨(dú)采用鼻內(nèi)鏡手術(shù);腫瘤侵犯腦膜，可以顱鼻內(nèi)鏡聯(lián)合入路手術(shù);侵犯翼腭窩，可在鼻內(nèi)鏡下切除上頜骨內(nèi)側(cè)壁從后壁進(jìn)路;廣泛浸潤(rùn)至眶內(nèi)，須同時(shí)行眶內(nèi)容物剜除的病例可采用鼻側(cè)切開手術(shù);腦組織受侵，可顱面聯(lián)合入路。本組手術(shù)病例中1例行鼻內(nèi)鏡下鼻腔腫瘤切除術(shù)，1例行鼻側(cè)切開鼻腔腫瘤廣切術(shù)，3例采用鼻側(cè)切開腫瘤廣切+上頜骨部分切除術(shù)，2例行顱面聯(lián)合腫瘤切除術(shù)。Gruber等［10］分析13例手術(shù)+放療和15例單純放療的ONB，發(fā)現(xiàn)即使單純放療者劑量達(dá)73 Gy以上時(shí)療效仍不如手術(shù)切除的患者。Hwang等［11］分析21例ONB也發(fā)現(xiàn)，接受根治手術(shù)后的預(yù)后要明顯優(yōu)于接受放、化療者，因此目前認(rèn)為本病的治療仍以手術(shù)切除為主的綜合治療，放療和(或)化療不能替代手術(shù)治療。本組病例中手術(shù)+放療及放化療的4例全部已生存5年以上;3例單純手術(shù)者，1例已生存5年以上，1例已生存3年以上;3例單純放療者，1例生存5年以上;單純化療的2例無(wú)1例生存5年以上，均1年內(nèi)死亡?？梢妴渭兪中g(shù)治療效果優(yōu)于單純放療，而單純化療對(duì)延緩疾病的進(jìn)展可能有一定的療效，但不能達(dá)到理想的局部控制，當(dāng)然采取單純化療病例本身治療時(shí)病變已是晚期，本組中手術(shù)+放療及放化療的4例全部已生存5年以上，可見以手術(shù)為主的綜合治療是本病較合適的治療方案，而手術(shù)方式的選擇根據(jù)病變的范圍而定。改良Kadish臨床分期A期(3例)、B期(4例)、C期(6例)、D期(3例)的生存5年以上例數(shù)分別為3例、2例、2例、0例，A期3例已全部生存5年以上，其中A期2例已無(wú)瘤生存11年?？梢姺制谠皆?，治療效果越好，預(yù)后越好。不過，本組病例尚不多，待進(jìn)一步臨床研究和探討。

總之，早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并采用以手術(shù)為主的綜合性治療是改善本病預(yù)后的主要途徑。相信隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的深入及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，診療水平將不斷提高。

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