逯光文，高福,2，嚴景華

1 中國科學院微生物研究所 中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室，北京 100101

2 中國科學院北京生命科學研究院，北京 100101

麻疹病毒 (Measles virus，MV)是引起小兒麻疹的病原體。麻疹是一種高度接觸性的傳染性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization)統(tǒng)計，全球每年有約2 000萬兒童罹患麻疹，僅2010年就有約13.93萬患兒死于麻疹病毒感染[1]。麻疹病毒傳染性強、發(fā)病率高，除引起常見的咳嗽，高燒，恐光和遍及面部、軀干和上肢的皮疹外，還易與支氣管肺炎或腦膜炎等并發(fā)，造成很高的死亡率[2-3]。

麻疹病毒屬副黏病毒科麻疹病毒屬，呈球形，為具囊膜的負鏈 RNA病毒[4]。病毒基因組編碼核衣殼蛋白 (Nucleocapsid protein，N)、磷酸化蛋白 (Phosphoprotein，P/C)、基質(zhì)蛋白(Matrix protein，M)、毒力蛋白 (Virulence factor，V)、膜融合蛋白 (Membrane fusion protein，F(xiàn))、血凝素蛋白 (Hemagglutinin，H)及聚合酶(RNA polymerase，L)。H和F蛋白位于病毒膜表面。在病毒的感染過程中，H蛋白與宿主特異性受體分子結(jié)合，起始病毒對細胞的感染。F蛋白直接介導病毒與宿主細胞膜的融合，完成病毒的入侵過程[4]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的麻疹病毒受體有CD46 (Membrane cofactor protein，MCP)、CD150(Signaling lymphocyte activation molecule，SLAM)及最近發(fā)現(xiàn)的 Nectin-4 (Poliovirus receptor-related protein 4，PVRL4)[5-9]。這些受體的發(fā)現(xiàn)極大地促進了麻疹病毒感染釋放機制的研究，同時，麻疹病毒H蛋白與3個受體復合體的結(jié)構(gòu)解析對抗病毒藥物的設計及腫瘤治療性病毒株的構(gòu)建具有重要的意義。

1 麻疹病毒的受體分子

1954年，Enders和Peeble首次分離出了麻疹病毒[10]，然而直到1993年才發(fā)現(xiàn)了第一個麻疹病毒的受體 CD46，兩個不同的研究小組同時報道了在麻疹病毒不敏感細胞中轉(zhuǎn)染CD46可以導致麻疹病毒 (Edmonston疫苗株)的感染[6-7]。CD46也稱作補體調(diào)節(jié)蛋白 (Complement regulatory protein)、膜共因子蛋白 (Membrane cofactor protein)或滋養(yǎng)層白細胞常見抗原(Trophoblast leukocyte common antigen)。除紅細胞外，人的大多數(shù)細胞表達CD46。CD46是一種絲氨酸蛋白酶，通過裂解C4b和C3b保護自身細胞免受補體介導的損傷[11]。CD46還充當一個共刺激因子誘導CD4+細胞向Treg細胞分化防止自身免疫性疾病的發(fā)生[12]，因此，一些病毒和細菌病原體似乎利用這個屬性直接結(jié)合CD46誘導免疫抑制[13]。研究表明，野生型麻疹病毒在猴腎細胞Vero及人宮頸癌細胞HeLa連續(xù)傳代，H蛋白第481位的天冬氨酸突變成酪氨酸、第546位的絲氨酸突變成甘氨酸后，H蛋白即能夠利用CD46作為受體，病毒轉(zhuǎn)變成這兩種細胞的適應株[14-16]。CD46是典型的I型跨膜蛋白，其胞外包含4個短的重復序列 (Short consensus repeat，SCR1–SCR4)，N-端的 SCR1和 SCR2參與麻疹病毒H蛋白的結(jié)合[17]。

2000年，Tatsuo 等發(fā)現(xiàn)了第 2個麻疹病毒的受體-信號淋巴細胞活化分子 (Signaling lymphocyte activation molecule，SLAM)，也稱作CD150[8]。該受體能夠被臨床麻疹病毒株和疫苗株共同識別。SLAM可以在淋巴細胞，活化的和記憶性T細胞、B細胞，血小板，單核細胞，NKT細胞以及成熟的DC細胞中表達[18]。作為自身的配體，SLAM參與各種免疫功能，包括：T細胞和B細胞的共刺激、Th1細胞IFN-g的分泌及抑制B細胞的凋亡等[18-19]。SLAM屬于免疫球蛋白家族成員，其胞外包含1個V型和1個C2型免疫球蛋白樣 (Ig-like)結(jié)構(gòu)域。位于N-端的V結(jié)構(gòu)域與麻疹病毒H蛋白的結(jié)合介導病毒的粘附。研究表明麻疹病毒H蛋白與SLAM的親和力比H蛋白與CD46的親和力高5倍[20]，無論疫苗株還是野生病毒株都更傾向于利用SLAM作為受體。

盡管SLAM被發(fā)現(xiàn)作為麻疹病毒的受體，然而，不斷有證據(jù)顯示，麻疹病毒能夠不依賴于CD46和SLAM感染上皮細胞和一些腫瘤細胞。利用基因微陣列技術(shù)，比較麻疹病毒易感和非易感細胞基因表達水平的差異，麻疹病毒的第3個受體分子得以發(fā)現(xiàn)。兩個研究小組在 2012年同時報道了Nectin-4在上皮細胞和腫瘤細胞中作為麻疹病毒的受體[5,9]。Nectin-4屬于 Ig球蛋白超家族中的Nectin家族，該家族包括9個成員：4個Nectin分子 (Nectin 1-4)和5個Nectin樣分子 (Nectin-like 1-5，Necl 1-5)[21]。所有家族成員都是典型的Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外段、跨膜區(qū)和胞內(nèi)段組成。胞外段包含3個Ig結(jié)構(gòu)域，N端是1個V結(jié)構(gòu)域[21]。Nectin分子的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域能夠與含PDZ的蛋白afadin結(jié)合，引起actin的聚集，Necl則沒有該功能[22]。Nectin家族成員能夠形成同源或異源二聚體參與鈣不依賴的細胞粘附過程，與細胞遷移、增殖及神經(jīng)突觸形成等功能相關(guān)[23]。Nectin-4在胎盤滋養(yǎng)細胞、胃腺細胞以及肺、乳腺和卵巢腺瘤中高表達，在扁桃體、口腔黏膜、食道、以及呼吸道上皮細胞中也存在一定水平的表達[5,9]?？筃ectin-4 V結(jié)構(gòu)域的抗體能夠完全阻斷麻疹病毒的侵入，表明Nectin-4以N-端的V結(jié)構(gòu)域介導病毒與宿主的相互作用。除了麻疹病毒利用Nectin-4作為受體外，Nectin家族還有些成員也被病毒所利用，如：Necl-5(CD155)是脊髓灰質(zhì)炎病毒的受體[24]，Nectin-1是人單純皰疹病毒 HSV1、HSV2以及牛皰疹病毒BHV-1受體[25]等。

盡管有報道認為DC-SIGN和Langerin能夠結(jié)合麻疹病毒的 H蛋白，并促進麻疹病毒的感染，但是，它們的相互作用不能引起病毒的膜融合過程，因此，不能算作麻疹病毒的受體[26-27]，但它們可能參與了病毒與細胞的黏附。事實上，DC-SIGN與多種病毒的囊膜蛋白結(jié)合，如艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等。

2 麻疹病毒受體在病毒感染和釋放中的作用

過去一直認為麻疹病毒是通過上呼吸道感染宿主，然而近幾年來的研究表明，肺泡巨噬細胞、DC細胞表面表達豐富的SLAM分子，它們才是麻疹病毒早期感染的靶細胞[28-30]。未成熟的DC細胞突觸能夠穿過肺泡上皮細胞俘獲病毒，病毒感染DC細胞的過程大致是通過以下的機制：盡管未成熟的DC細胞表面不表達SLAM，但麻疹病毒與DC細胞表面的DC-SIGN相互作用，誘導中性和酸性鞘磷脂酶 (Sphingomyelinase，SMase)的活化，DC-SIGN 依賴的 SMase 的活化將 SLAM 從胞內(nèi)儲藏腔招募到細胞表面[31]，促進病毒的感染。感染的DC細胞攜帶病毒進入引流淋巴結(jié)，將病毒呈遞給單核細胞、T細胞、B細胞，病毒在這些感染的淋巴細胞中復制，造成初期的病毒血癥。擴增的病毒進一步感染二級淋巴器官如胸腺、脾臟、扁桃體等，導致二級病毒血癥和急性免疫抑制[29]。接著病毒進一步擴散，通過上皮細胞表面表達的Nectin-4受體感染皮膚、腎臟、胃腸道、肝臟和呼吸道，并在上皮細胞中大量復制，然后從上皮細胞的頂部釋放出來，通過咳漱或噴嚏傳染給另一個個體[5,9,32](圖1)。這樣，SLAM和Nectin-4 盡管都是麻疹病毒的受體，然而SLAM和Nectin-4分別在病毒早期感染、病毒晚期感染和病毒釋放過程中扮演重要角色，同時DC-SIGN盡管不是病毒融合所必需的，但是麻疹病毒與DC-SIGN的相互作用對病毒的早期感染起著重要作用。

圖1 麻疹病毒的感染過程 (麻疹病毒H蛋白結(jié)合于未成熟DC表面的DC-SIGN分子，招募SLAM分子到細胞表面；隨后病毒H與SLAM分子特異性相互作用，介導病毒對SLAM高表達淋巴細胞 (如B，T細胞等)和DC細胞的感染；病毒隨淋巴細胞進一步擴散，通過結(jié)合 Nectin-4分子感染上皮細胞，在上皮細胞中大量復制，并從上皮細胞頂部釋放)Fig. 1 Routes of measles virus infection. The initial settlement of the measles virus on the surface of immature DCs can be mediated by the interaction between viral H protein and DC-SIGN. This could lead to an increased recruitment and concentration of receptors such as SLAM from intracellular storage compartments. Then specific binding of H to SLAM leads to virus entry into lymphocytes such as T and B cells, and DCs, establishing early measles virus infection.The virus-infected leukocytes could carry the viruses to distal sites such as the skin, gastrointestinal and respiratory tracts, and etc, where measles virus is able to recognize Nectin-4 to infect epithelial cells. After further amplification,the virus is shed from the apical surface of epithelial cells during late infection.

3 麻疹病毒H蛋白與受體結(jié)合模式

麻疹病毒的H蛋白是由617個氨基酸組成的II型跨膜蛋白，C-末端在病毒膜外側(cè)。膜內(nèi)側(cè)只有35個氨基酸殘基。C-末端154～617位氨基酸形成H蛋白的“頭部”，該部分負責與受體結(jié)合?？拷さ?96個氨基酸殘基為“頸部”區(qū)，該區(qū)域在139和154位有兩個半胱氨酸，可能形成兩個分子間的二硫鍵，使H蛋白形成共價連接的二聚體，并在病毒表面進一步裝配成四聚體結(jié)構(gòu)。當頭部與受體結(jié)合后，引起H蛋白四聚體的分子重排，從而激活膜融合蛋白F，引發(fā)病毒與宿主細胞的膜融合[4]。2007年，兩個研究小組幾乎同時解析了疫苗株 (Edmonston strain)H蛋白頭部的晶體結(jié)構(gòu)[33-34]。晶體結(jié)構(gòu)顯示，H蛋白的頭部呈二聚體，兩個分子之間有二硫鍵相連。與其他副粘病毒相似，每一個單體是由 6個葉片(Blades b1-b6)組成的b-螺旋槳形 (b-propeller)結(jié)構(gòu)；每一個葉片包含 4個反向平行的b-折疊(S1-S4)，b-葉片之間通過S1和S4延伸出來的環(huán)(Loop)區(qū)相連，S1和S2組成了中心“裂隙”的底部。結(jié)構(gòu)還顯示，在H分子的中心存在一個唾液酸樣結(jié)合位點，但麻疹病毒的H蛋白不與唾液酸結(jié)合，也不具有神經(jīng)氨酸酶活性。

2010年，Santiago等解析了疫苗株(Edmonston strain)變異體 H蛋白 (這個變異體H蛋白546位的絲氨酸被甘氨酸取代，增強了與CD46的親和力)與受體 CD46的復合物晶體結(jié)構(gòu)[35]。與沒有結(jié)合受體的H蛋白相比，結(jié)合CD46不會引起H蛋白發(fā)生明顯的構(gòu)象改變。CD46分子通過其N-端的SCR1和SCR2以及這兩個結(jié)構(gòu)域之間的loop結(jié)合于H蛋白b4-b5槳葉片之間的溝槽內(nèi)。SCR1及延伸的D’D loop形成一個凸起插入H蛋白，SCR1與SCR2之間的界面將H蛋白b4/b5之間的疏水口袋緊緊鎖住，SCR2的一面緊靠著H蛋白的b4。二聚體中每一個單體都結(jié)合一個CD46分子。

2011年Hashiguchi等解析了麻疹病毒H蛋白與第2個受體SLAM (猴SLAM，maSLAM)V結(jié)構(gòu)域 (maSLAM-V)的復合物晶體結(jié)構(gòu)[36]。maSLAM-V呈現(xiàn)典型的V-型免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)，由 BED 和 AGFCC’C’兩組b-折疊片組成。在復合物結(jié)構(gòu)中，maSLAM-V 通過其 AGFCC’C’折疊片與H蛋白的b4、b5、b6槳葉片發(fā)生廣泛的相互作用，介導兩分子的結(jié)合；其中H-b5形成與SLAM的結(jié)合中心，這與之前的突變實驗結(jié)果高度一致。與CD46相似，SLAM的結(jié)合也不會引起麻疹病毒H蛋白的構(gòu)象變化。在該復合物結(jié)構(gòu)中同樣存在兩個H分子，形成典型的二聚體結(jié)構(gòu)；但Hashiguchi等通過細致分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)中的 H/SLAM 二聚體可以進一步裝配形成兩種形式的四聚體構(gòu)象，相應的在293T細胞中表達全長麻疹H蛋白，的確能夠觀察到四聚體的存在。另外，目前認為病毒表面H蛋白四聚體的分子重排對于后續(xù)的膜融合過程是至關(guān)重要的。雖然還沒有切實證據(jù)，但在該復合物結(jié)構(gòu)中觀察到的兩種四聚體構(gòu)象很可能代表了分子重排前后的 H四聚化形式，而受體結(jié)合將提供構(gòu)象變化所需要的能量。

隨著細胞粘附分子Nectin-4被鑒定為麻疹病毒的第3個受體分子，H蛋白與Nectin-4的結(jié)合模式成為研究熱點。2012年，我們成功解析了野生型麻疹病毒株（IC-B株）H蛋白與 Nectin-4的復合物晶體結(jié)構(gòu)[37-38]。與之前解析的疫苗株H蛋白相似，野生型毒株的H也呈現(xiàn)典型的六螺旋槳葉結(jié)構(gòu)；通過對稱操作，可以得到與疫苗株H相似的二聚體。Nectin-4分子通過自身 N-端的V-型免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合于H蛋白的β4和β5槳葉片之間的溝槽內(nèi)。進一步的結(jié)構(gòu)和突變實驗數(shù)據(jù)證實H與Nectin-4的結(jié)合以疏水相互作用為主。

4 H蛋白與受體作用模式提供了一個重要的藥物靶點

麻疹病毒H蛋白與3個受體分子的復合物結(jié)構(gòu)顯示(圖 2)，雖然受體分子的結(jié)構(gòu)各異，但都結(jié)合于H蛋白的β4/β5溝槽內(nèi)。CD46分子在胞外區(qū)的4個SCR基序中，其遠端的SCR1和SCR2“橫躺”入β4/β5槽內(nèi)，但因SCR2的一面緊靠β4，因此其結(jié)合位點更偏向于H蛋白的β4槳葉片[35]。SLAM 和 Nectin-4都通過自身的第一個IgV結(jié)構(gòu)域識別病毒H蛋白，但兩者的結(jié)合模式也存在差異：Nectin-4分子以IgV區(qū)“頂端”的loop插入到H蛋白的β4/β5溝槽內(nèi)，與兩個槳葉片之間的相互作用較為平均；而 SLAM 則通過IgV區(qū)“中部”的AGFCC’C’折疊片與H結(jié)合，對H蛋白的作用位點分布在β4,5,6槳葉片，但以與 β5的相互作用為主[36-37]。值得注意的是，SLAM 與 H的作用模式更利于拉近細胞膜與病毒囊膜之間的距離，而同時SLAM (2個Ig-like結(jié)構(gòu)域)較Nectin-4 (3個Ig-like結(jié)構(gòu)域)在胞外段具有更小的分子大小，這可能使得麻疹病毒更容易通過SLAM受體完成膜融合和病毒侵入過程(圖 2A)。由此可以解釋在由 Nectin-4和 SLAM介導的天然感染中，麻疹病毒早期感染的靶細胞是那些SLAM表達豐富的DC和肺泡巨噬細胞等。

圖2 麻疹病毒H蛋白與3種受體分子的結(jié)合模式比較。(A) 麻疹病毒H蛋白通過“頭部”區(qū)的β4/β5溝槽結(jié)合3種受體分子。SLAM和Nectin-4均以分子N-端的IgV結(jié)構(gòu)域與H相互作用；CD46以膜遠端的短重復基序SCR1和SCR2“橫躺”入β4/β5槽內(nèi)。(B) β4/β5受體結(jié)合位點中部保守的疏水口袋。這一口袋與3種受體分子均存在相互作用，可以作為很好的抗病毒靶點。Fig. 2 The binding modes of measles virus H protein to its receptors. (A)All three receptors bind to the β4/β5 groove in the H head. Both SLAM and Nectin-4 utilize the N-terminal IgV domain to engage H, whereas CD46 contacts H via the membrane-distal domains of SCR1 and SCR2. (B)A conserved hydrophobic pocket centered in the H β4/β5 groove.The pocket is involved in the binding to all three measles virus receptors, representing a potential antiviral target.

三種受體分子都靶向H蛋白的β4/β5溝槽，意味著他們的結(jié)合位點存在廣泛的重疊。細致的結(jié)構(gòu)比較發(fā)現(xiàn)在該溝槽的中部存在一個高度疏水的口袋，與CD46、SLAM和Nectin-4均有相互作用 (圖2B)。CD46和Nectin-4分子均通過一個雙殘基基序 (CD46分子 D’-D loop頂端的Pro-Pro基序，Nectin-4分子 F-G loop頂端的Phe-Pro基序)插入到該口袋中[35,37]；而 SLAM分子“橫臥”于該疏水口袋之上[36]。這一發(fā)現(xiàn)表明，能夠特異性結(jié)合于這一口袋的小分子藥物可以有效阻斷H蛋白對3種受體分子的結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)對于靶向病毒侵入過程的抗病毒藥物設計具有很好的提示，值得更深入的研究和嘗試。

5 討論與展望

毫無疑問，最近幾年麻疹病毒受體的發(fā)現(xiàn)及病毒囊膜蛋白與受體相互作用模式的揭示使人類認識和了解麻疹病毒的感染、傳播和致病機制前進了一大步。有研究報道表明，麻疹病毒的感染可以抑制伯基特淋巴瘤[39]和霍奇金淋巴瘤[40]，因為在這些腫瘤組織中SLAM高表達，病毒感染后可以激活機體對感染細胞的免疫響應。另外，目前已經(jīng)有一些針對不同腫瘤的治療性麻疹工程病毒株正在進行臨床試驗[41]。CD46、SLAM及Nectin-4在細胞內(nèi)的分布和功能各不相同，與麻疹病毒H蛋白結(jié)合模式也各有特色，基于此可以有針對性地對 H蛋白實施工程改造構(gòu)建與不同受體結(jié)合的重組病毒用于不同腫瘤的特異治療。同時，CD46、SLAM 及 Nectin-4又都結(jié)合麻疹H蛋白的同一位點，這個位點的核心是一個疏水的“洞”。這為基于結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物的設計提供了重要靶標。因此，基于結(jié)構(gòu)的抗麻疹病毒的藥物設計及腫瘤治療性麻疹病毒工程毒株構(gòu)建將是今后研究的熱點。

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