張學(xué)民， 何益群， 張 萍， 王 嬋， 李瑞杰， 顧家鵬， 顧仁駿

癲癇是一種常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，其患病率在發(fā)達(dá)國家約為0.3% ～0.7%，在發(fā)展中國家則高達(dá)1.5% ～3.5%，在我國約為0.5%左右，我國每年新發(fā)患者約65～70萬，并且該病所導(dǎo)致的死亡率和致殘率較高［1］，由此可見癲癇的有效治療尤為重要。癲癇不論是特發(fā)性還是癥狀性，其最主要的治療都是控制發(fā)作［2］。癲癇治療盡管有其他多種方法，如神經(jīng)外科手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、生酮飲食等，但目前控制癲癇發(fā)作的基本手段仍然是藥物治療［3］。通過藥物治療，約80%的發(fā)作都能有效控制，但約20%的癲癇患者，特別是復(fù)雜部分性發(fā)作或癥狀性癲癇，治療效果不佳，成為難治性癲癇［4］。

本文對4種常用的AEDs單藥治療的長期保留率進(jìn)行評價，目的是了解藥物的療效及不良反應(yīng)，以便更好的指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)新診斷的癲癇患者或從未用過AEDs治療的患者;(2)顱腦CT或MRI排除腦腫瘤、腦血管畸形或其它進(jìn)行性疾病;(3)女性患者試驗期間進(jìn)行有效避孕措施;(4)從開始用藥到隨訪時間≥2年。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)惡性病變;(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、進(jìn)行性疾病、先天性代謝異常疾病等;(3)病因明確且可以治療的癥狀性癲癇(如水電解質(zhì)代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、遺傳、中毒、顱內(nèi)占位性病變等);(4)伴有精神疾病或精神發(fā)育遲滯的;(5)觀察期間可能妊娠或妊娠的;(6)用AEDs前30d內(nèi)曾用過碳酸酐酶抑制劑、苯二氮卓類或巴比妥類藥物的;(7)用AEDs之前應(yīng)用其它試驗藥物的;(8)不能依從治療的;(9)其它嚴(yán)重的全身性疾病(如肝硬化、腎功能衰竭、慢性支氣管炎、糖尿病等);(10)顯著臨床意義的實驗室檢查結(jié)果異常(如血清鈉低于正常水平、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過正常值3倍以上等);(11)正在應(yīng)用與卡馬西平、奧卡西平有相互作用的藥物(如單胺氧化酶抑制劑、避孕藥等);(12)不能定期隨訪的;(13)隨訪時間＜2年。

1.2 病例資料 根據(jù)上述入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，從新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科顧仁駿教授2001年1月～2010年12月診治的1228例癲癇患者中篩選出434例合格患者，年齡0.2～78歲，兒童(≤15歲)267例，成人(＞15歲)167例;男248例(57.1%)，女186例(42.9%)。癲癇診斷根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟1981年制定的癲癇發(fā)作分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中部分性發(fā)作(PS)261例(60.1%)，全面性發(fā)作(GS)173例(39.9%)。首診醫(yī)師根據(jù)患者的發(fā)作類型，同時結(jié)合藥物的不良反應(yīng)和價格提出擬首次應(yīng)用的幾種藥物名稱，患者綜合考慮后確定選用哪一種AEDs單藥治療。根據(jù)患者首次選用的AEDs名稱將患者分為4組，即卡馬西平(carbamazepine，CBZ)組、丙戊酸(valproic acid，VPA)組、托吡酯(topiramate，TPM)組和拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)組。CBZ組:141例，兒童67例，成人74例;男78例(55.3%)，女 63 例(44.7%);PS 104 例(73.8%)，GS 37 例(26.2%)。VPA 組:161 例，兒童102例，成人59例;男89例(55.3%)，女72例(44.7%);PS 87 例(54.0%)，GS 74 例(46.0%)。TPM組:75例，兒童 55例，成人20例;男 47例(62.7%)，女 28 例(37.3%);PS 41 例(54.7%)，GS34例(45.3%)。LTG 組:57例，兒童43例，成人14例;男 34 例(59.6%)，女 23 例(40.4%);PS 29例(50.9%)，GS 28 例(49.1%)。

表1顯示，4種AEDs治療組患者的年齡構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.993，P=0.000)，兒童患者中拉莫三嗪應(yīng)用比例最高(75.4%)，其次為托吡酯(73.3%)，這與患者在家庭中受重視程度有關(guān)，兒童患者相對受重視程度高，往往會選用毒副作用小、價格相對昂貴的藥物。成年患者中大部分癲癇病程較長，在新型AEDs未上市之前就開始使用傳統(tǒng)AEDs治療，而癲癇治療的一個原則是一旦有效便不主張隨便更改藥物;同時，與本研究地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平有關(guān)。

1.3 給藥方法 CBZ組:應(yīng)用CBZ單藥治療，成人起始劑量300mg/d，每天分3次口服，每隔7d增加300mg/d，直至達(dá)到維持劑量600～900mg/d;兒童起始劑量5mg/(kg·d)，每天分3次口服，每隔7d增加5mg/(kg·d)，直至達(dá)到維持劑量10～20mg/(kg·d)。VPA組:應(yīng)用VPA單藥治療，成人起始劑量300mg/d，每天分3次口服，每隔7d增加300mg/d，直至達(dá)到維持劑量600～1500mg/d;兒童起始劑量5mg/(kg·d)，每天分3次口服，每隔7d增加5mg/(kg·d)，直至達(dá)到維持劑量10～40mg/(kg·d)。TPM組:應(yīng)用TPM單藥治療，成人起始劑量 25mg/d，每天分 2次口服，每隔 7d增加12.5mg/d，直至達(dá)到維持劑量75～200mg/d;兒童起始劑量2mg/(kg·d)，每天分2次口服，每隔7d增加1mg/(kg·d)，直至達(dá)到維持劑量 3～6mg/(kg·d)。LTG組:應(yīng)用LTG單藥治療，成人起始劑量25mg/d，每天分2次口服，每隔14d增加25mg/d，直至達(dá)到維持劑量100～300mg/d;兒童起始劑量2mg/(kg·d)，每天分 2次口服，每隔 14d增加1mg/(kg·d)，直至達(dá)到維持劑量 5～15mg/(kg·d)。

1.4 研究方法 對入組患者采取預(yù)約門診隨訪為主，輔助電話隨訪。按確定好的隨訪方案收集患者的姓名、性別、年齡、用藥前病程、癲癇發(fā)作類型、首次用藥日期、首次藥物名稱和劑量、隨訪日期、隨訪時藥物名稱和劑量、癲癇發(fā)作控制情況、藥物不良反應(yīng)、首次藥物停藥日期及原因。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 以治療前3m平均月發(fā)作頻率為基線發(fā)作頻率，與治療后的月平均發(fā)作頻率進(jìn)行比較。療效=(用藥前發(fā)作頻率-用藥后發(fā)作頻率)/用藥前的發(fā)作頻率，按發(fā)作頻率減少情況分為:(1)完全控制:發(fā)作頻率減少100%;(2)顯效:100% ＜發(fā)作頻率減少≥75%;(3)有效:75% ＜發(fā)作頻率≥50%;(4)無效:發(fā)作頻率減少＜50%。

1.6 保留率的計算 同期保留用藥患者數(shù)除以同期受訪患者總數(shù)×100%。

1.7 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計學(xué)方法 AEDs的療程從首次用藥日期算起。用藥劑量是按患者當(dāng)前最大的維持劑量或停藥時的劑量記錄。持續(xù)治療指的是患者開始治療到隨訪時用同一種藥物。停藥指的是患者在任何時間停止該藥物治療，根據(jù)患者的主訴記錄停藥原因(不良反應(yīng)、無效、依從性差等)。不良反應(yīng)包括肝功能異常、血液障礙、皮疹、記憶力差、認(rèn)知功能下降、睡眠增多等，將所有的數(shù)據(jù)輸入Excel程序，用SPSS 17.0做進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 表2顯示，4種藥物的臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=7.849，P=0.549。

2.2 AEDs的長期治療保留率 表1顯示，本研究中AEDs應(yīng)用比例從高到低依次是VPA(37.1%)、CBZ(32.5%)、TPM(17.3%)、LTG(13.1%)。丙戊酸是一種廣譜 AEDs，對全面性發(fā)作(GTCS)或部分繼發(fā)全面性發(fā)作(SGTCS)等多種發(fā)作類型均有效，且價格便宜，因而其應(yīng)用率最高?？赡苡捎贚TG是一種新型AEDs，價格相對偏高，故應(yīng)用率最低。但表3顯示，4種AEDs單藥治療保留率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.464，P=0.037)，其中 LTG的保留率最高(86.0%)，其次是 TPM(78.7%)，再次是 VPA(72.0%)，最低是 CBZ(67.4%)。而且表4顯示，4種AEDs單藥治療兒童患者的保留率差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.620，P=0.006)，由高到低依次是 LTG(86.0%)、TPM(83.6%)、VPA(73.5%)和 CBZ(61.2%)，但在成人患者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.275，P=0.517)。

2.3 停用AEDs的原因 表5顯示，4種AEDs停藥原因差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=30.91，P=0.009)。癲癇患者主要停藥原因是依從性差，無效是次要的停藥原因，其它停藥原因有皮疹、記憶力差、認(rèn)知功能下降、睡眠增多、體重增加等。CBZ和VPA的停藥率分別為32.6%、28.0%，其主要原因是依從性差和無效;LTG停藥率最低，其主要原因是依從性差及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題。隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者停藥是幾種因素相互作用的結(jié)果。

對這4種AEDs停藥原因在兒童和成人的差異分別做統(tǒng)計分析顯示:在兒童，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.910，P=0.458);在成人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=30.397，P=0.002)，停藥原因主要是依從性差和其他。

表1 4種AEDs治療患者一般情況

表2 4種AEDs的臨床療效比較

表3 4種AEDs 2年或2年以上治療保留率比較

表4 兒童與成人患者4種AEDs 2年或2年以上治療保留率比較

表5 4種AEDs停藥原因的比較

3 討論

本研究觀察的4種藥物均為國內(nèi)目前常用的AEDs，鑒于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的奧卡西平(OXC)病例較少，故未將其納入本文分析范圍。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟2006年制定的癲癇治療指南［5］，傳統(tǒng)AEDs治療癲癇GS優(yōu)先選用VPA，PS優(yōu)先選用CBZ，而新型AEDs(TPM、LTG)對癲癇PS或GS均有效。由于本研究病例集中于豫北地區(qū)，且就診癲癇患者多數(shù)來自農(nóng)村，經(jīng)濟(jì)條件有限，所以選用傳統(tǒng)的 AEDs(CBZ、VPA)較多。本研究發(fā)現(xiàn)新型AEDs因不良反應(yīng)停用的比例明顯低于傳統(tǒng)AEDs，此與國內(nèi)文獻(xiàn)報道［6～8］“LTG 不良反應(yīng)較傳統(tǒng) AEDs少，且可以改善癲癇患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能，減輕癲癇兒童、青少年患者家長的心理負(fù)擔(dān)”的結(jié)論一致。

臨床上選擇AEDs的依據(jù)是:(1)癲癇發(fā)作的類型或癲癇綜合征的類型;(2)應(yīng)考慮藥物本身的特點，權(quán)衡藥代動力學(xué)和不良反應(yīng)之間的利弊;(3)應(yīng)考慮患者的個人因素如年齡、性別、身體狀況、疾病狀態(tài)及成功使用的可能性;(4)由于癲癇治療是一個長期的過程，所以還應(yīng)兼顧藥物取得的方便程度及經(jīng)濟(jì)因素等;最終綜合考慮給予患者合理的個體化治療［5］。任何疾病成功的治療都應(yīng)調(diào)和不良反應(yīng)與療效之間的矛盾，在耐受性和療效間尋找平衡點，通過研究AEDs的長期保留率可以綜合反映患者對某種藥物的認(rèn)可程度［9］。此外，保留率也包含了個體患者的治療偏好信息，允許患者決定能耐受哪些副作用［10］，也在醫(yī)患之間搭建了一個信息平臺，醫(yī)生可以通過反饋信息更加準(zhǔn)確地選擇適合患者的最佳治療藥物。而癲癇患者的治療還要考慮患者的依從性，如果依從性可能不好則通常不要開始治療，因為斷續(xù)服藥可能會出現(xiàn)因突然停藥而引發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的危險。因此，治療中避免可能導(dǎo)致患者無法耐受的藥物不良反應(yīng)顯得尤為重要。

值得關(guān)注的是，本研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致停藥的主要原因往往不是藥物本身引起的不良反應(yīng)，而是癲癇發(fā)作控制后，患者在沒有醫(yī)生的指導(dǎo)下自行停藥，這與以往文獻(xiàn)報道的主要是因不良反應(yīng)而停藥的結(jié)論不一致。本研究發(fā)現(xiàn)用藥后出現(xiàn)頭暈、惡心、睡眠增多等不良反應(yīng)在癲癇患者中很常見，但這些不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)比癲癇發(fā)作時的癥狀輕、危險程度低，患者基本可以耐受，無須停藥。這就提醒醫(yī)生在診療過程中要宣傳到位，根據(jù)患者的文化程度、經(jīng)濟(jì)狀況、心理因素等，有指向性地告訴患者有關(guān)藥物的治療方法、可能的不良反應(yīng)、正規(guī)依從性的重要性，以達(dá)到癲癇的最佳治療效果。臨床綜合評價藥物療效和不良反應(yīng)的最佳指標(biāo)是患者是否持續(xù)使用該藥物治療，本研究顯示LTG在4種AEDs中保留率最高，這與上述LTG的優(yōu)點密不可分，此結(jié)果可作為癲癇患者首選單藥治療藥物的一個參考。

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